聚合物微球及其制备方法与在注射型组织填充剂中的应用技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，具体公开了聚合物微球及其制备方法与在注射型组织填充剂中的应用。本发明专利技术提供了制备聚合物微球的方法，所述聚合物微球通过将水相与油相混合后，以多级管线式在线剪切方式进行乳化剪切制备而成；剪切的转速为4000

【技术实现步骤摘要】
聚合物微球及其制备方法与在注射型组织填充剂中的应用


[0001]本专利技术涉及医药化工
，具体地说，涉及聚合物微球及其制备方法与在注射型组织填充剂中的应用。

技术介绍

[0002]聚己内酯PCL、聚乳酸PLA等聚合物材料是经认证的生物安全材料，由于其优异的生物相容性、生物可降解性和无毒性，常用于医药载体。近年来，随着医美市场的火热，聚己内酯PCL、聚乳酸PLA等聚合物材料优异的特性也被应用到医美填充整形领域中。一般将聚合物微球复配凝胶后制成注射型针剂使用，这类注射填充型美容整形手术简单，创伤小，效果显著，并且聚合物微球可长期刺激自身皮肤深层胶原蛋白产生，形成较长时间的持续性修复的效果，避免了单纯填充凝胶经人体吸收降解后需要短时间反复注射来维持填充效果，故受到了越来越多消费者的认可。
[0003]从临床应用的安全性和便利性方面，临床医师推荐的产品剂型为可注射凝胶悬液，保证即刻组织填充和持久刺激胶原修复的双重功效，可控降解周期，材料生物相容性较好，无血管栓塞和炎性反应。
[0004]目前聚合物微球的制备一般采用的方法是剪切乳化法、膜乳化法、喷雾干燥法等方法。剪切乳化法和喷雾干燥法制备的微球存在粒径难以控制，微球粒径分布宽(1
‑
100μm)，基于临床应用现状反馈，颗粒粒径较大，存在易沉淀、结节和血管栓塞的风险；并且这两种方法需增加筛分工艺控制范围，造成目标粒径微球收率低，原料成本高。膜乳化法制备微球效率低，难以量产。
[0005]另外，微球的凝胶载体如CMC、HPMC等，植入体内后其结构易松散，凝胶粘度下降和细胞粘附力弱，难以支撑微球长期稳定悬浮，存在微球沉降团聚和注射移位的风险，此外一般使用较广泛的单相交联HA植入凝胶，也具有交联剂使用高，残留难以控制的问题，交联剂使用过少会导致凝胶强度低，从而粘弹性无法达到使用的需求。
[0006]因此，需要对聚合物微球及凝胶载体进行进一步研究。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一是提供一种制备聚合物微球的方法，其可高收率地获得目标粒径微球，无需筛分，提高生产效率。本专利技术的另一目的是提供一种上述聚合物微球在注射型组织填充剂中的应用。
[0008]为了实现该目的，本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种制备聚合物微球的方法，所述聚合物微球的聚合物原料包括PCL、PLGA、PLA、PEG
‑
PCL、PEG
‑
PLGA、PEG
‑
PLA中的一种或多种；
[0010]所述聚合物微球通过将水相与油相混合后，以多级管线式在线剪切方式进行乳化剪切制备而成；剪切的转速为4000
‑
12000r/min；
[0011]所述油相包括所述聚合物原料和有机溶剂，所述油相的浓度为5
‑
20％；所述水相
为PVA的水溶液，所述水相的浓度为0.4％
‑
1％(w/v)；所述油相与水相的体积比为1：(3
‑
5)。
[0012]针对目前微球制备粒径大、分布不均，目标粒径微球占比小等问题，本专利技术研究发现，当以特定的乳化剂配方和油相与水相比例，配合多级(至少两级转子)管线式在线剪切乳化方式进行特定转速乳化，可使得获得的微球粒径范围在1
‑
12μm之间，且粒径分布窄，适用于填充的1
‑
10μm的目标粒径微球占比可达98.7％(更优选的3
‑
7μm粒径微球占比可达66.3％)，无需筛分即可得到大量适于注射应用的目标粒径微球，且微球表面光滑，并能根据使用需求通过选择聚合物原料的粘度不同，调整微球降解周期(1年
‑
5年)，提高了微球制备技术工业化产率。
[0013]本专利技术中w/v为g/ml，即1％(w/v)表示1g溶质溶于100ml溶剂中。
[0014]作为一个具体实施方式，本专利技术的聚合物微球的制备方法包括剪切乳化形成微球、挥发溶剂固化微球以及洗涤微球的步骤，具体为：
[0015]采用多级在线式剪切乳化机，将剪切转速调整至4000
‑
12000r/min，将配置好的油相和水相按比例泵入剪切机中，剪切后的微球混悬液投入反应釜中，夹套加热使内部混悬液至38℃，负压搅拌挥发溶剂，使得微球均匀稳定固化，微球固化后沉降抽出上清液，再加入与上清液相同体积纯水搅拌均匀，反复沉降清洗3次得到目标粒径微球。剪切原理示意图参见图1。
[0016]优选，所述油相的浓度为10％
‑
20％；所述水相的浓度为0.4％
‑
0.8％(w/v)；所述油相与水相的体积比为1：(3
‑
4)；
[0017]和/或，采用三级在线式剪切乳化机进行乳化剪切，剪切的转速为4000
‑
6500r/min。
[0018]若微球固化差，则易产生碎片，微球出现形状不规则及孔洞，本专利技术的优选乳化剂配方可使聚合物微球固化过程的结构稳定，表面光滑，无异型球，粒径分布更理想。
[0019]本专利技术的聚合物原料的粘度为0.2
‑
2.0dl/g(特性粘度)。PVA的粘度为20
±
5mPa
·
s(动力粘度)，醇解度＞88％。以本专利技术限定的原料参数进行微球制备，可获得更好的粒径分布。
[0020]本专利技术中聚合物特性粘度测试的标准为GB/T 37642
‑
2019聚己内酯(PCL)附录A粘度测定方法。
[0021]聚乙烯醇动力粘度测试的标准为GB/T 12010.2
‑
2010塑料聚乙烯醇材料(PVAL)第2部分附录E粘度测定方法。
[0022]本专利技术的方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；优选，所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0023]优选的有机溶剂毒性低，沸点低，易挥发去除，有利于减少微球固化时间。
[0024]本专利技术还提供一种聚合物微球，其由上述方法制备得到。
[0025]本专利技术的聚合物微球粒径分布均匀，表面光滑，利于应用。
[0026]本专利技术另提供一种注射型组织填充剂，其包括上述聚合物微球的磷酸盐混悬液和凝胶液；所述凝胶液为CMC凝胶、自交联HA凝胶、海藻酸钠凝胶中的一种或多种；所述凝胶液在注射型组织填充剂中的质量占比为60％
‑
90％；所述聚合物微球的磷酸盐混悬液中，所述聚合物微球的含量为65
±
5％(w/w)。
[0027]本专利技术的注射型组织填充剂中，微球与凝胶组分均具有有良好的生物相容性和可
调控的生物降解性，满足面部和体部不同部位的组织填充和整形，尤其是在血管丰富的组织部位，主要包括颈部和私密组织部位，由于微球粒径小，可有效规避血管栓塞风险，提高微球注射的可操作性。
[0028]优选，所述凝胶液为自交联HA凝胶；所述自交联HA凝胶的制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备聚合物微球的方法，其特征在于，所述聚合物微球的聚合物原料包括PCL、PLGA、PLA、PEG
‑
PCL、PEG
‑
PLA、PEG
‑
PLGA中的一种或多种；所述聚合物微球通过将水相与油相混合后，以多级管线式在线剪切方式进行乳化剪切制备而成，剪切的转速为4000
‑
12000r/min；所述油相包括所述聚合物原料和有机溶剂，所述油相的浓度为5
‑
20％；所述水相为PVA的水溶液，所述水相的浓度为0.4％
‑
1％(w/v)；所述油相与水相的体积比为1：(3
‑
5)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油相的浓度为10％
‑
20％；所述水相的浓度为0.4％
‑
0.8％(w/v)；所述油相与水相的体积比为1：(3
‑
4)；和/或，采用三级在线式剪切乳化机进行乳化剪切，剪切的转速为4000
‑
6500r/min。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述聚合物原料的特性粘度为0.2
‑
2.0dl/g；所述PVA的动力粘度为20
±
5mPa
·
s，醇解度＞88％。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；优选所述有机溶剂为二氯甲烷。5.一种聚合物微球，其特征在于，由权利要求1
‑
4任一项所述的方法制备得到。6.一种注射型组织填充剂，其特征在于，包括权利要求5所述的聚合物微球的磷酸盐混悬液和凝胶液；所述凝胶液为CMC凝胶、自交联HA凝胶、海藻酸钠凝胶中的一种或多种；所述凝胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，吴鸣，徐小雨，冷鸿飞，黄亭亭，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：