一种制备阿奇霉素的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备阿奇霉素的方法。所述方法包括：制备红霉素肟，在氮气保护下，向反应器中依次加入硫氰酸红霉素、盐酸羟胺、三乙胺、溶剂，然后在搅拌下升温70℃反应10

【技术实现步骤摘要】
一种制备阿奇霉素的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备阿奇霉素的方法。

技术介绍

[0002]阿奇霉素(Azithromycin)为半合成的十五元大环内酯类抗生素。适用于敏感细菌所引起的下列感染：支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染(青霉素是治疗化脓性链球菌咽炎的常用药，也是预防风湿热的常用药物。阿奇霉素可有效清除口咽部链球菌，但目前尚无阿奇霉素治疗和预防风湿热疗效的资料)。阿奇霉素可用于男女性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染。
[0003]传统工艺主要有两条工艺路线：
[0004]一是将重排物拿出来，还原反应使用加氢方式代替硼氢化钾溶液。这样做出来的阿奇霉素虽然颜色和纯度达到市场要求，但是收率较低，而加氢反应对人员操作和设备条件要求较高。
[0005]二是一锅法将重排物直接进行还原反应，还原反应使用硼氢化钾溶液，还原结束后通过盐酸较长时间酸化后调碱去除硼化物。由于在还原过程中硼氢化钾在水溶液中不稳定，易分解成强碱性物质对物料有破坏，同时酸化过程时间长，强酸性条件下对物料也产生破坏，这样做出来的阿奇霉素粗品颜色发黄，需要经过活性炭脱色才能达到市场上的要求。
[0006]中国专利201910858408.5本专利技术公开了一种合成阿奇霉素的方法。以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化，游离得到红霉素肟，直接进行重排、还原、酸化、甲基化反应得到阿奇霉素，整个反应一锅法进行；重排反应合格后加入少量有机溶剂萃取一次，直接进行还原反应，还原反应试剂为硼氢化钾水溶液，硼氢化钾溶液配置方式为低温状态下少量多次，现配现用；还原合格后加入二氯甲烷调节PH至9，分层，有机层水洗一次后，加入山梨糖醇水溶液，低温条件下快速滴加盐酸至PH为1进行酸化，保温三分钟后，快速滴加液碱至PH为10。水洗后经过甲基化反应得阿奇霉素。本专利技术整个反应路线比较温和，产品颜色为白色，纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。但是该方法的收率和纯度不高，需要进一步改进。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是为解决现有技术的不足，提供了一种制备阿奇霉素的方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0008]1)制备红霉素肟
[0009]在氮气保护下，向反应器中依次加入硫氰酸红霉素、盐酸羟胺、三乙胺、溶剂，然后在搅拌下升温70℃反应10
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14h；反应结束后，冰浴1h并过滤，得红霉素肟盐粗品；
[0010]随后，在氮气保护下，将所述红霉素肟盐粗品溶解于甲醇中，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH至10，升温至50℃，滴加去离子水，搅拌2h，过滤并真空干燥得白色固体，即精制的红霉素肟；
[0011]2)制备红霉素A
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6，9
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亚胺醚；
[0012]在氮气保护下，向反应器中依次加入上述步骤1)制备的红霉素肟和水，冰浴下滴加甲基磺酰氯，控制PH为3，反应完毕加入二氯甲烷萃取一次，取上层溶液，烘干后得到红霉素A
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6，9
‑
亚胺醚；
[0013]3)制备二氢高红霉素
[0014]向上述步骤2)的红霉素A
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6，9
‑
亚胺醚中滴加硼氢化钾水溶液，每次滴加5
‑
15分钟滴加完成后，保温1
‑
2小时，加入二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入山梨糖醇水溶液，冰浴并在5分钟内滴加稀盐酸调PH为1，保温2
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5分钟，5分钟内滴加液碱调PH为10，分层，得到有机层，水洗，烘干后得到二氢高红霉素；
[0015]4)制备阿奇霉素
[0016]所述步骤3)得到的二氢高红霉素用甲酸进行甲基化反应，浓缩后，得浓缩物；在氮气保护下，将所述浓缩物加入异丙醇水甲醇混合溶液中，升温65℃至澄清后，迅速冰浴，3
‑
7小时后过滤并真空干燥得白色固体，即得到阿奇霉素。
[0017]所述制备红霉素肟的溶剂为甲醇和异丙醇，所述甲醇与异丙醇的体积比为1:0.8
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1.2。
[0018]所述步骤1)中，所述硫氰酸红霉素、盐酸羟胺的质量比为1:0.4
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0.6。
[0019]所述步骤1)中，所述氢氧化钠水溶液为5
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15wt％的氢氧化钠水溶液。
[0020]所述步骤2)中，所述异丙醇水甲醇混合溶液中异丙醇、水和甲醇的体积比为1:1:2。
[0021]所述步骤2)中，所述红霉素肟与滴加的甲基磺酰氯的质量比为1:0.2
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0.3。
[0022]所述步骤2)中，所述硼氢化钾水溶液为5
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10wt％的硼氢化钾水溶液。
[0023]所述步骤2)中，所述山梨糖醇水溶液1
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5wt％的山梨糖醇水溶液。
[0024]所述步骤2)中，所述稀盐酸为5
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10wt％的稀盐酸。
[0025]所述步骤2)中，所述液碱调为15
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25wt％的液碱。
[0026]本专利技术阿奇霉素的制备方法采用了特定的混合溶剂，同时提高反应温度、缩短反应时间，红霉素肟的收率和纯度均有所提高，采用了异丙醇水甲醇混合溶液，阿奇霉素收率和纯度更高。
[0027]参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
[0028]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0029]除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本专利技术专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
[0030]本专利技术涉及的比例均为重量比。
[0031]实施例1
[0032]制备阿奇霉素的方法，包括以下步骤：
[0033]1)制备红霉素肟
[0034]在氮气保护下，向反应器中依次加入100克硫氰酸红霉素、50克盐酸羟胺、50克三乙胺、200mL甲醇以及200mL异丙醇，然后在搅拌下升温70℃反应12h。反应结束后，冰浴1h并过滤，得红霉素肟盐粗品。随后，在氮气保护下，将所述红霉素肟盐粗品溶解于200mL甲醇中，然后滴加10％氢氧化钠水溶液调节pH至10，升温至50℃，滴加1000mL去离子水，搅拌2h，过滤并真空干燥得白色固体，即精本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)制备红霉素肟在氮气保护下，向反应器中依次加入硫氰酸红霉素、盐酸羟胺、三乙胺、溶剂，然后在搅拌下升温70℃反应10
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14h；反应结束后，冰浴1h并过滤，得红霉素肟盐粗品；随后，在氮气保护下，将所述红霉素肟盐粗品溶解于甲醇中，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH至10，升温至50℃，滴加去离子水，搅拌2h，过滤并真空干燥得白色固体，即精制的红霉素肟；2)制备红霉素A
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6，9
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亚胺醚；在氮气保护下，向反应器中依次加入上述步骤1)制备的红霉素肟和水，冰浴下滴加甲基磺酰氯，控制PH为3，反应完毕加入二氯甲烷萃取一次，取上层溶液，烘干后得到红霉素A
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亚胺醚；3)制备二氢高红霉素向上述步骤2)的红霉素A
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6，9
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亚胺醚中滴加硼氢化钾水溶液，每次滴加5
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15分钟滴加完成后，保温1
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2小时，加入二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入山梨糖醇水溶液，冰浴并在5分钟内滴加稀盐酸调PH为1，保温2
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5分钟，5分钟内滴加液碱调PH为10，分层，得到有机层，水洗，烘干后得到二氢高红霉素；4)制备阿奇霉素所述步骤3)得到的二氢高红霉素用甲酸进行甲基化反应，浓缩后，得浓缩物；在氮气保护下，将所述浓缩物加入异丙醇水甲醇混合溶液中，升温65℃至澄清后，迅速冰浴，3
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈新龙，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：