一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法。缓释制剂为含阿立哌唑原药的微球、温敏水凝胶溶液和冻干保护剂组成；其中，阿立哌唑原药占微球总重量的5.00～50.00％，阿立哌唑原药在温敏水凝胶溶液中的浓度为1mg/mL～10mg/mL，每毫升温敏水凝胶溶液中加入0.02

【技术实现步骤摘要】
一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8％％～8.4％％。美国的研究显示，终身患病率高达13％％，每年新发病例，及年发病率大概为0.22％％。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在：(1)疗效有局限性，不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果，(2)不良反应相对较大，(3)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小，(4)患者的特殊性，用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者的顺应性。
[0003]第3代抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)的出现，在提高疗效、降低副作用方面有了很大的进展。阿立哌唑(aripiprazole)是一种二氢喹啉酮类抗精神病药。它在化学结构式和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药，是继第1代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D2受体使多巴胺信号达到稳定正常水平，而且也是5
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HT，A受体的部分激动剂和5
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HT2A受体的拮抗剂。用于治疗精神分裂症、癫痫所致精神障碍、强迫症、老年性痴呆与儿童抽动障碍等疾病。自1988年阿立哌唑被发现，经历的I、IⅡ和Ⅲ期临床试验表明，阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性。美国FDA2002年11月15日首次批准用于治疗精神分裂症。由于其疗效好、副作用相对轻微在临床上得到广泛应用。
[0004]目前批准上市的阿立哌唑给药剂型有口服片剂、口服溶液、胶囊、注射剂和注射用混悬剂。普通的口服剂型与注射剂型患者需每天定时服药或注射，由于精神病患者的特殊性，多数精神病患者都不能够按时有规律的用药，因此，在治疗过程中，普通剂型的依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断药物治疗，导致患者病情恶化或需要再次入院治疗，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。
[0005]目前注射用阿立哌唑缓释制剂市售产品为Abilify Maintena和Arista，分别由日本大冢和美国ALkermes研制生产。目前这两种上市产品都存在缺陷，由于给药前期药物释放浓度较低，有明显的释放迟滞期，药物浓度太低不产生治疗效应，因此在给药后的14天释放迟滞期内要口服片剂来达到治疗效果。这种给药方式在临床用药时依然保留了短效药物的不便性，仍存在顺应性差的问题且在前期给药过程依然存在巨大的峰谷效应，带来较大副作用和过量用药现象。大冢公司的专利CN101742989B公开了具有核/壳结构的微球，核为
固体阿立哌唑，壳为可生物降解聚合物，阿立哌唑的重量含量为55～95％，平均粒径为20～150μm，壳平均厚度为0.5～20μm，载药量很高易造成微球的突释，有很高的毒副作用风险；粒径较大对注射要求高；且释放相当迟缓，释放时间在2个月以上，若出现药物不良反应很难及时控制，释放机制严重依赖壳的降解，壳的快速降解和降解速度慢严重影响药物释放快慢。ALKERMES公司的专利CN102133171A公开了阿立哌唑微米晶体制剂，该阿立哌唑微晶平均直径约在30μm～80μm，粒径较大，患者在注射时疼痛感明显，顺应性差，在将混悬药物溶液吸入注射器时需要缓慢连续进行，并保持悬浮状态，及其容易堵塞针头，在进行注射给药过程中同样存在上述问题，若操作不当极容易造成针头堵塞从而注射失败；由于药物粒径较大，给药前需要增加混悬液的黏度来使药物颗粒处于悬浮状态，从而导致悬浮剂注射困难。另外，混悬液存在物理稳定性问题，混悬液中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，容易发生沉淀。
[0006]Shogo Hiraoka等公开的文献"Preparation and Characterization of High
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Content Aripiprazole
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Loaded Core
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Shell Structure Microsphere for Long
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Release Injectable Formulation"，该文献公开了一种核/壳结构的微球，该微球也存在微球粒径过大，注射给药时操作要求高且患者疼痛感较大，顺应性差等问题。
[0007]Tushar Nahata和Tulsi Ram Saini公开的文献"D
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Optimal Designing and Optimization of Long ActingMicrosphere
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Based Injectable Formulation of Aripiprazole"，该文献公开的阿立哌唑微球释放14天左右，不能满足临床长效缓释需求。
[0008]专利CN105078898A中公开了一种阿立哌唑长效缓释微粒注射剂的制备方法，加入苯甲醇作为混合溶剂以减少卤代溶剂的使用，该专利中苯甲醇的重量含量小于2％，但试验证明该专利无法达到理想的体外释药行为。
[0009]专利CN1870980B公开了一种阿立哌唑无菌注射剂的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑无菌注射剂制备过程需要诸如研磨粉碎等工艺，使得制备周期长耗时久；制备过程中所需无菌条件容易被外界环境破坏，该制备方法不适用于工业化大生产。
[0010]专利CN105310997A公开了一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑微球给药后易在给药部位产生集聚，造成患者给药后持续的疼痛感，严重影响顺应性。
[0011]专利CN106727358A公开了一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑微球粒径为20μm～120μm，粒径过大造成严重的给药困难，同时该微球释放周期为2个月，若发现不良反应难以控制。
[0012]专利CN108498456A公开了一种球形网状骨架结构的阿立哌唑缓释微球的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑微球载药量高，主药填充于表面及内部的小孔中，在给药前期极易造成突释引起不良反应；且该专利涉及的悬浮液易发生沉降，在给药过程中若操作不当极容易堵塞针头从而导致注射失败。
[0013]因此，亟需开发一种在给药前期即无突释效应，又无释放迟滞期，可持续平稳释药、粒径小给药方便、患者顺应性好的用于治疗精神疾病的注射用阿立哌唑缓释制剂。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于提供一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:缓释制剂为含阿立哌唑原药的微球、温敏水凝胶溶液和冻干保护剂组成；其中，阿立哌唑原药占微球总重量的5.00～50.00％，阿立哌唑原药在温敏水凝胶溶液中的浓度为1mg/mL～10mg/mL，每毫升温敏水凝胶溶液中加入0.02
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0.2g冻干保护剂。2.按权利要求1所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述含阿立哌唑原药的微球为以阿立哌唑原药通过乳化溶剂挥发法制备微球；其中，油相中采用生物可降解的药用高分子材料PLGA对原料药进行包载；原药与PLGA的投料重量比为1：1～20。3.按权利要求2所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述含阿立哌唑原药的微球为(1)将阿立哌唑原药、PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中形成油相；(2)将步骤(1)得到的油相注入到外水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成O/W型乳液；(3)将步骤(2)的O/W型乳液用纯化水稀释，继续搅拌固化直至挥发完有机溶剂形成固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑微球。4.按权利要求3所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述有机相添加物在油相中的浓度为10mg/mL～100mg/mL，所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙二醇嵌段共聚物的一种或多种混合物；有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。5.按权利要求3所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述步骤(2)中的外水相溶液，为含聚乙烯醇0.5％～3％(w/v)，pH为9～14的水溶液；所述油相和水相的体积比为1：25～1：62.5。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑君，叶田田，郑思宇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：