用作IL-17调节剂的二氟环己基衍生物制造技术

如本文所定义的一系列的经取代的4,4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作IL
‑
17调节剂的二氟环己基衍生物
[0001]本专利技术涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本专利技术涉及药理学活性的取代的4,4
‑
二氟环己基衍生物。这些化合物充当IL
‑
17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
[0002]IL
‑
17A(最初命名为CTLA
‑
8并且还称为IL
‑
17)是促炎性细胞因子和IL
‑
17家族的创立成员(Rouvier et al.,J.Immunol.,1993,150,5445
‑
5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL
‑
17B至IL
‑
17F)，包括最为密切相关的IL
‑
17F(ML
‑
1)，其与IL
‑
17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseley et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2003,14,155
‑
174)。IL
‑
17A和IL
‑
17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL
‑
21和IL
‑
22签名细胞因子(Korn et al.,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485
‑<br/>517)。IL
‑
17A和IL
‑
17F表示为同型二聚体，但是也可以表示为IL
‑
17A/F异二聚体(Wright et al.,J.Immunol.,2008,181,2799
‑
2805)。IL
‑
17A和F通过受体IL
‑
17R，IL
‑
17RC或IL
‑
17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402
‑
407)。IL
‑
17A和IL
‑
17F两者已与许多自身免疫性疾病关联。
[0003]本专利技术化合物是人IL
‑
17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0004]另外，根据本专利技术的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本专利技术化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
[0005]WO 2013/116682和WO 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节IL
‑
17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
[0006]WO 2018/229079和WO 2020/011731描述螺环分子，据称其充当IL
‑
17活性的调节剂，并从而在治疗包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍的病理学病症当中具有益处。
[0007]WO 2019/138017描述一类稠合双环咪唑衍生物，据称其充当IL
‑
17活性的调节剂，并从而在治疗包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍的病理学病症当中具有益处。
[0008]WO 2019/223718描述包括苯并咪唑衍生物的杂环化合物，据称其抑制IL
‑
17A并且用作免疫调节剂。
[0009]同时未决的国际专利申请PCT/EP2019/082774和PCT/EP2019/082779(均在2020年6月18日公开，分别是WO 2020/120140和WO 2020/120141)，同时未决的国际专利申请PCT/IB2020/055970、PCT/EP2020/067758和PCT/EP2020/067759(全部在2020年12月30日公开，分别是WO 2020/261141、WO 2020/260425和WO 2020/260426，分别要求英国专利申请1909190.9、1909191.7和1909194.1的优先权)和同时未决的国际专利申请PCT/EP2021/054519和PCT/EP2021/054523(分别要求英国专利申请2002635.7和2002636.5的最早优先权)描述分散类别的化合物，据称其充当IL
‑
17活性调节剂并且从而有益于治疗包括不利的炎性和自身免疫障碍的病理学病症。
[0010]但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本专利技术提供的4,4
‑
二氟环己
基衍生物的精确结构类别。
[0011]除了作为人类IL
‑
17活性的有效调节剂，按照本专利技术的化合物还具有其它显著优势。尤其是，本专利技术化合物显示有价值的代谢稳定性，如在微粒体或肝细胞温育中所确定。
[0012]本专利技术提供式(I)化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中
[0015]A代表C
‑
R1或N；
[0016]E代表C
‑
R2或N；
[0017]R1代表氢或氟；
[0018]R2代表氢或氟；
[0019]R3代表
‑
NR
3a
R
3b
；或者R3代表式(Wa)基团：
[0020][0021]其中星号(*)代表与分子其余部分的连接点；
[0022]W代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3至6个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自N、O和S的额外杂原子，但含有不超过1个O或S原子；或
[0023]W代表任选经取代的饱和双环环系残基，所述环系含有4至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自N、O和S的额外杂原子，但含有不超过1个O或S原子；或者
[0024]W代表任选经取代的饱和螺环环系残基，所述环系含有5至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自N、O和S的额外杂原子，但含有不超过1个O或S原子；
[0025]R
3a
代表氢或C1‑6烷基；
[0026]R
3b
代表C1‑6烷基，C3‑7环烷基，C3‑7环烷基(C1‑6)烷基，芳基，芳基(C1‑6)烷基，C3‑7杂环烷基，C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0027]R
4a
代表氢，氟或羟基；或者R
4a
代表C1‑6烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基
取代；和
[0028]R
4b
代表氢，氟或C1‑6烷基；或者
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐：其中A代表C
‑
R1或N；E代表C
‑
R2或N；R1代表氢或氟；R2代表氢或氟；R3代表
‑
NR
3a
R
3b
；或R3代表式(Wa)基团：其中星号(*)代表与分子其余部分的连接点；W代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3至6个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自N、O和S的额外杂原子，但含有不超过1个O或S原子；或W代表任选经取代的饱和双环环系残基，所述环系含有4至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自N、O和S的额外杂原子，但含有不超过1个O或S原子；或W代表任选经取代的饱和螺环环系残基，所述环系含有5至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自N、O和S的额外杂原子，但含有不超过1个O或S原子；R
3a
代表氢或C1‑6烷基；R
3b
代表C1‑6烷基，C3‑7环烷基，C3‑7环烷基(C1‑6)烷基，芳基，芳基(C1‑6)烷基，C3‑7杂环烷基，C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；R
4a
代表氢，氟或羟基；或者R
4a
代表C1‑6烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代；和R
4b
代表氢，氟或C1‑6烷基；或者R
4a
和R
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，代表C3‑9环烷基或C3‑7杂环烷基，所述基团中任
意种可以任选由一个或多个取代基取代；R6代表
‑
OR
6a
或
‑
NR
6a
R
6b
；或者R6代表C1‑6烷基，C3‑9环烷基，C3‑9环烷基(C1‑6)烷基，芳基，芳基(C1‑6)烷基，C3‑7杂环烷基，C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；R
6a
代表C1‑6烷基；或者R
6a
代表C3‑9环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代；R
6b
代表氢或C1‑6烷基；和R
6c
代表氢或C1‑6烷基；或者R
6b
和R
6c
，与它们均连接至的氮原子一起，代表氮杂环丁烷
‑1‑
基，吡咯烷
‑1‑
基，噁唑烷
‑3‑
基，异噁唑烷
‑2‑
基，噻唑烷
‑3‑
基，异噻唑烷
‑2‑
基，哌啶
‑1‑
基，吗啉
‑4‑
基，硫吗啉
‑4‑
基，哌嗪
‑1‑
基，高哌啶
‑1‑
基，高吗啉
‑4‑
基或高哌嗪
‑1‑
基，所述基团中任意种可以任选被一个或多个取代基取代。2.权利要求1所要求保护的化合物，由式(I
‑
1)或(I
‑
2)代表，或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐：其中R1，R2，R3，R
4a
，R
4b
和R6如权利要求1所定义。3.权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中R6代表C3‑9环烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。4.权利要求1所要求保护的化合物，由式(IIA)代表，或其N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐：
其中R
16
代表甲基，乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：