抗MERTK抗体和其使用方法技术

本公开总体上针对包括特异性地结合MerTK多肽(例如哺乳动物MerTK或人类MerTK)的抗体(例如单克隆抗体、抗体片段等)的组合物，和此类组合物在治疗有需要的个体中的用途。类组合物在治疗有需要的个体中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗MERTK抗体和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月13日提交的美国临时申请号62/947,855、2020年4月28日提交的美国临时申请号63/016,821和2020年12月4日提交的美国临时申请号63/121,773的权益，所述美国临时申请中的每一者均以引用的方式整体并入本文中。
[0003]呈ASCII文本文件形式的序列表的提交
[0004]呈ASCII文本文件形式的以下提交的内容是以引用的方式整体并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：4503_010PC03_SeqListing_ST25.TXT，记录日期：2020年12月11日，大小：477,412字节)。
专利

[0005]本公开涉及抗MerTK抗体和此类抗体的用途(例如，治疗用途)。
[0006]专利技术背景
[0007]Mer酪氨酸激酶(MerTK)属于受体酪氨酸激酶的TAM(Tyro3、Axl和MerTK)家族。MerTK是单程1型跨膜蛋白，其细胞外域具有两个免疫球蛋白(Ig)样和两个纤维连接蛋白(FN)III型基序(Graham等人,2014,Nat Rev Cancer,14:769
‑
785；Rothlin等人,2015,Annu Rev Immunol,33:355
‑
391)。
[0008]已鉴定了MerTK的数种配体，包括蛋白S(ProS或ProS1)、生长停滞特异性基因6(Gas6)、Tubby、Tubby样蛋白1(TULP
‑
1)和Galectin
‑
3。MerTK经由配体结合之后的激活转导来自细胞外空间的信号，从而导致MerTK酪氨酸自体磷酸化(Cummings等人,2013,Clin Cancer Res,19:5275
‑
5280；Verma等人,2011,Mol Cancer Ther,10:1763
‑
1773)和后续ERK和AKT相关信号转导。
[0009]MerTK调控多种生理过程，包括细胞存活、迁移和分化。MerTK配体ProS和Gas6促进数种致癌过程，诸如细胞存活、侵袭、迁移、化学抗性和转移，其中其表达通常与不良临床结果相关。另外，MerTK牵涉于多种癌症中，并且MerTK或ProS缺乏引起抗肿瘤效应(Cook等人,2013,J Clin Invest,123:3231
‑
3242；Ubil等人,2018,J Clin Invest,128:2356
‑
2369；Huey等人,2016,Cancers,8:101)。然而，MerTK也在视网膜色素上皮细胞上表达并且在清除眼部脱落的光受体外节中发挥关键作用；MerTK中的功能损失突变导致色素性视网膜炎和其他视网膜营养不良(参见例如Al
‑
khersan等人,Graefes Arch Clim Exp Ophthalmol,2017,255:1613
‑
1619；Lorach等人,Nature Scientific Reports,2018,8:11312；Audo等人,Human Mutation,Wiley,2018,39:997
‑
913；LaVail等人,Adv Exp Med Biol,2016,854:487
‑
493)。
[0010]MerTK在吞噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用(胞葬作用)中发挥基本作用，导致M2样巨噬细胞极化、产生抗炎性细胞因子并且促进免疫抑制性肿瘤微环境。减少吞噬细胞的胞葬作用会增加M1样巨噬细胞极化，导致促炎性细胞因子和免疫活性环境的产生。调节胞葬作用可提供针对抗肿瘤活性的有效手段。
[0011]抗MerTK抗体先前已描述于例如国际专利申请公布号：WO2020/214995、WO2020/
076799、WO2020/106461、WO2020/176497、WO2019/084307、WO2019/005756、WO2016/106221、WO2016/001830、WO2009/062112和WO2006/058202中；和例如Dayoub和Brekken,2020,Cell Communications and Signaling,18:29；Zhou等人,2020,Immunity,52:1
‑
17；Kedage等人,2020,MABS,12:e1685832；Cummings等人,2014,Oncotarget,5:10434
‑
10445中。
[0012]需要有效治疗诸如癌症的疾患的新颖治疗性抗MerTK抗体。本公开通过提供有效介导抗肿瘤免疫性、减少胞葬作用并且促进M1样巨噬细胞极化的抗MerTK抗体来满足这一需要。
[0013]本文中所引用的所有参考文献(包括专利申请和公布)均由此以引用的方式整体并入。

技术实现思路

[0014]本公开总体上针对抗Mer酪氨酸激酶(MerTK)抗体和使用此类抗体的方法。本文所提供的方法可用于治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的抗MerTK抗体。
[0015]一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；b)HVR
‑
H2，其包含选自由SEQ ID NO:329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列；和c)HVR
‑
H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR
‑
L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列；e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
[0016]一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合人类Mer酪氨酸激酶(MerTK)的分离的抗体，其中所述抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。2.如权利要求1所述的抗体，其中与同型对照抗体相比，所述抗体减少胞葬作用达至少50％。3.如权利要求2所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用达至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。4.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体以0.13nM至30nM的IC50值减少胞葬作用。5.如权利要求4所述的抗体，其中所述抗体以0.13nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM或10nM至30nM的IC50值减少胞葬作用。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体，其中所述吞噬细胞为巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞或树突状细胞。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合。8.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。9.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合。10.如权利要求9所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM、5nM至10nM或10nM至25nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合。11.如权利要求1
‑
6中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合。12.如权利要求11所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。13.如权利要求11所述的抗体，其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少Gas6与MerTK的结合。14.如权利要求13所述的抗体，其中所述抗体以0.29nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM、10nM至25nM或25nM至32nM的IC50值减少Gas6与MerTK的结合。15.如权利要求1
‑
6中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合并且减少Gas6与MerTK的结合。16.如权利要求15所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％并且其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。17.如权利要求15所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合并且其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少Gas6与MetTK的结合。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合于人类MerTK和鼠科动物MerTK，结合于人类MerTK和食蟹猴MerTK，或结合于人类MerTK、鼠科动物MerTK和食蟹猴MerTK。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的抗体，其中所述抗体以1.4nM至81nM的结合亲和力
NO:332；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:339；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:344；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；或(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。30.如权利要求28或29所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(V
H
)和轻链可变域(V
L
)，其中所述V
H
和V
L
是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:234的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:235的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:248的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:237的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:238的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:239的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:250的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:240的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:241的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:252的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:242的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:243的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:244的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:245的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:253的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的V
L
；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:254的V
L
。31.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；b)HVR
‑
H2，其包含选自由SEQ ID NO:99和329组成的组的氨基酸序列；和c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR
‑
L1，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列；e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。32.如权利要求31所述的抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:169；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序
列SEQ ID NO:219；或(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:345；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。33.如权利要求31或32所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(V
H
)和轻链可变域(V
L
)，其中所述V
H
和V
L
是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:255的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:257的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:256的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:258的V
L
。34.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR
‑
H1，其包含选自由SEQ ID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列；b)HVR
‑
H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列；和c)HVR
‑
H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR
‑
L1，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列；e)HVR
‑
L2，其包含选自由SEQ ID NO:187和359组成的组的氨基酸序列；和f)HVR
‑
L3，其包含选自由SEQ ID NO:208、360、361和362组成的组的氨基酸序列。35.如权利要求34所述的抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:348；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:360；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:361；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:349；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序
ID NO:181；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208。36.如权利要求34或35所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(V
H
)和轻链可变域(V
L
)，其中所述V
H
和V
L
是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:259的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:274的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:260的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:275的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:261的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:276的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:262的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:263的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:266的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:267的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:278的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:268的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:269的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:280的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:270的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:281的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:282的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:283的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:284的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:272的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:285的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:286的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:287的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:288的V
L
；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:289的V
L
。37.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；b)HVR
‑
H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列；和c)HVR
‑
H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR
‑
L1，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列；e)HVR
‑
L2，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列；和f)HVR
‑
L3，其包含选自由SEQ ID NO:231、392、393和394组成的组的氨基酸序列。38.如权利要求37所述的抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:122；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:184；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:388；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:377；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:374；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:365；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:276；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:392；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:389；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:379；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:366；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:380；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:381；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:367；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:382；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序
ID NO:378；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:395；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:390；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:372；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:391；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:375；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:386；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；或(a)HVR
‑
H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR
‑
H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR
‑
H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR
‑
L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:387；(e)HVR
‑
L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR
‑
L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394。39.如权利要求37或38所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(V
H
)和轻链可变域(V
L
)，其中所述V
H
和V
L
是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:309的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:291的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:310的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:293的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:312的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:294的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:313的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:295的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:314的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:296的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:315的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:316的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:297的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:317的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:298的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:318的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:319的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:299的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:320的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:300的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:321的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:302的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:303的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:304的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:305的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:323的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:324的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:325的V
L
；包含氨基酸序列SEQ ID NO:306的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID NO:326的V
L
；包含氨基酸序列
SEQ ID NO:307的V
H
和包含氨基酸序列SEQ ID ...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ，
申请(专利权)人：艾莱克特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：