双环JAK抑制剂及其用途制造技术

本文提供了式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其子式的化合物，其中变量在本文中定义。本文还提供了包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药物组合物和使用该化合物的方法，例如用于治疗免疫病症、炎性病症和癌症。炎性病症和癌症。炎性病症和癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环JAK抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年3月27日提交的专利技术名称为“双环JAK抑制剂及其用途”的美国临时专利申请第62/824,485号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶。由突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足引起的不适当的激酶活性与许多疾病有关，包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其他呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代谢紊乱以及神经和神经退行性疾病如阿尔茨海默病。不适当的激酶活性触发与细胞生长、细胞分化、存活、细胞凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制和涉及上述和相关疾病的细胞运动性相关的多种生物细胞反应。由于这些原因，蛋白激酶是药物设计的重要靶标。
[0003]细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)在细胞因子信号传导中发挥核心作用(Kisseleva等人，Gene,2002,285,1；Yamaoka等人，Genome Bi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I、式II、式III或式IV的化合物：或其药学上可接受的盐，其中对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；对于式II：X是N或CR1；且对于式I、式II、式III和式(IV)：W是N或CR5；Y是N或CR2；Z是N或CR3；其中W和Z不都是N；R1选自氰基、羟基、NR
a
R
b
、C1‑6烷氧基和
‑
A
‑
L1‑
R9；R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R5选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、
‑
芳基
‑
C1‑6烷基、
‑
杂芳基
‑
C1‑6烷基、
‑
杂环基
‑
C1‑6烷基、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、
‑
C1‑6烷基
‑
氨基羰基氨基、C1‑6烷基
‑
氨基羰基、
‑
S(O)
‑
R8、
‑
S(O)2‑
R8、
‑
NR8‑
S(O)2‑
R8、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
NR8‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6烷基
‑
芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环和
‑
C1‑6烷基
‑
环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、
‑
C1‑6烷基
‑
氨基羰基氨基和C3‑6环烷基的取代基取代；R7为B
‑
L2‑
R
10
，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R
17
取代；每个R8独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基；R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R
17
取代；R
10
选自氢、氰基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
杂环烷基和
‑
S(O)2‑
杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R
10
任选地被一至四个R
17
取代；
R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、
‑
芳基
‑
C1‑6烷基、
‑
杂芳基
‑
C1‑6烷基、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、
‑
C1‑6烷基
‑
芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环和C1‑6烷基
‑
环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3‑6环烷基的取代基取代；或R
11
和R
12
、R
13
和R
14
或R
15
和R
16
可与包括它们所连接的原子一起形成3
‑
6元螺稠环，所述3
‑
6元螺稠环任选被1
‑
3个独立地选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
17
每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、CF3、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
COOH、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CN、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
；A选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
和
‑
S(O)2‑
，或A不存在；B选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
NR8‑
、
‑
CH2‑
NR8‑
和
‑
C(O)NR8‑
；L1选自键、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基、C2‑6亚烯基和C2‑6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R
17
基团取代；L2选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基和C2‑6亚炔基，其中C1‑6亚烷基的任何CH2基团可以被选自
–
O
‑
、
‑
NR
a
‑
和
‑
S(O)2‑
的部分取代，且C1‑6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R
17
基团取代；或当B是
‑
S(O)2‑
NR8‑
、
–
CH2‑
NR8‑
或
‑
C(O)NR8‑
时，R8和L2可与包括它们所连接的氮原子一起形成任选地被一至四个R
17
基团取代的3
‑
7元杂环烷基；且R
a
和R
b
各自在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，或R
a
和R
b
与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或式II的化合物。3.根据权利要求1所述的化合物，其中W是CR5。4.一种式I或式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中对于式I：X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；对于式II：X是N或CR1；且对于式I和式II两者：Y是N或CR2；Z是N或CR3；R1选自氰基、羟基、NR
a
R
b
、C1‑6烷氧基和
‑
A
‑
L1‑
R9；
R2、R3、R4和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R5选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、
‑
芳基
‑
C1‑6烷基、
‑
杂芳基
‑
C1‑6烷基、
‑
杂环基
‑
C1‑6烷基、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、
‑
C1‑6烷基
‑
氨基羰基氨基、C1‑6烷基
‑
氨基羰基、
‑
S(O)
‑
R8、
‑
S(O)2‑
R8、
‑
NR8‑
S(O)2‑
R8、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
NR8‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6烷基
‑
芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环和
‑
C1‑6烷基
‑
环烷基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、
‑
C1‑6烷基
‑
氨基羰基氨基和C3‑6环烷基的取代基取代；R7为B
‑
L2‑
R
10
，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R
17
取代；每个R8独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基；R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R
17
取代；R
10
选自氢、氰基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
杂环烷基和
‑
S(O)2‑
杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R
10
任选地被一至四个R
17
取代；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、
‑
芳基
‑
C1‑6烷基、
‑
杂芳基
‑
C1‑6烷基、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、
‑
C1‑6烷基
‑
芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环和C1‑6烷基
‑
环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3‑6环烷基的取代基取代；R
17
每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、CF3、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
COOH、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CN、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
；A选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
和
‑
S(O)2‑
，或A不存在；B选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
NR8‑
、
‑
CH2‑
NR8‑
和
‑
C(O)NR8‑
；L1选自键、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基、C2‑6亚烯基和C2‑6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R
17
基团取代；L2选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基和C2‑6亚炔基，其中C1‑6亚烷基的任何CH2基团可以被选自
–
O
‑
、
‑
NR
a
‑
和
‑
S(O)2‑
的部分取代，且C1‑6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R
17
基团取代；且R
a
和R
b
各自在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，或R
a
和R
b
与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。5.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X是NR1、C(R8)R1、O、S、S(O)或S(O)2；Y是N或CR2；Z是N或CR3；R1选自氰基、羟基、NR
a
R
b
、C1‑6烷氧基和
‑
A
‑
L1‑
R9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R7为B
‑
L2‑
R
10
，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R
17
取代；每个R8独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基；R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R
17
取代；R
10
选自氢、氰基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
杂环烷基和
‑
S(O)2‑
杂环烷基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R
10
任选地被一至四个R
17
取代；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R
17
每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、CF3、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
COOH、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CN、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
；A选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
和
‑
S(O)2‑
，或A不存在；B选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
NR8‑
、
‑
CH2‑
NR8‑
和
‑
C(O)NR8‑
；L1选自键、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基、C2‑6亚烯基和C2‑6亚炔基，其中L1任选地被1至4个R
17
基团取代；L2选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基和C2‑6亚炔基，其中C1‑6亚烷基的任何CH2基团可以被选自
–
O
‑
、
‑
NR
a
‑
和
‑
S(O)2‑
的部分取代，且C1‑6亚烷基的一个CH2基团可以被选自亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基的部分取代，并且其中L2任选地被一至四个R
17
基团取代；且R
a
和R
b
各自在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，或R
a
和R
b
与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中X是NR1或O。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中X是O。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中X是NR1。
9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中Y是N。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中Z是CR3。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R3是氢。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R4是氢。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R5是氢。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中R6是氢。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
各自为氢。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自为氢。17.根据权利要求1
‑
4和8
‑
16中任一项所述的化合物，其中R1是
‑
L1‑
R9。18.根据权利要求1
‑
4和8
‑
17中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被一至四个取代基取代的C1‑6亚烷基。19.根据权利要求1
‑
4和8
‑
18中任一项所述的化合物，其中L1是未取代的C1‑6亚烷基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中R9是芳基或杂芳基。21.根据权利要求1
‑
4和8
‑
17中任一项所述的化合物，其中R1是C1‑6烷基。22.根据权利要求1
‑
4和8
‑
16中任一项所述的化合物，其中R1是氢。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中R7是B
‑
L2‑
R
10
。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中B是
–
C(O)NH
‑
。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中L2是在末端碳位置被一个R
17
取代的C1‑6亚烷基。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中R7是
–
C(O)NR8‑
C1‑6烷基
‑
CF3。27.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中R7是
–
C(O)NR8‑
C3‑7环烷基
‑
R
17
。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R7是29.根据权利要求27所述的化合物，其中R7是30.根据权利要求1
‑
25和27
‑
29中任一项所述的化合物，其中R
17
选自C1‑6卤代烷基、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CN、
‑
C(O)NR
a
R
b
和
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基。31.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是NR1或O；
R1选自氢、氰基、羟基、NR
a
R
b
、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
芳基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
杂芳基、
‑
C1‑6烷基
‑
芳基、C1‑6烷基
‑
杂芳基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基，其中任何非氢R1任选地被一个R
17
取代；R4选自氢和C1‑6烷基；R8选自氢和C1‑6烷基；R
10
选自氢、CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢、氰基和羟基之外的任何R
10
任选地被一至三个R
17
取代；R
17
每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、CF3、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
COOH、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CN、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
；L2选自键、C1‑6亚烷基、亚环烷基和亚环烷基
‑
C1‑6亚烷基；且R
a
和R
b
各自在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，或R
a
和R
b
与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。32.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是NR1或O；R1选自氢和C1‑6烷基；R
10
选自CF3、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中除氢和氰基之外的任何R
10
任选地被一至三个R
17
取代；R
17
每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、CF3、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
COOH、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CN、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基
‑
NR
a
R
b
；L2选自键、C1‑6亚烷基、1,3
‑
亚环丁基和1,3
‑
亚环丁基
‑
CH2‑
；且R
a
和R
b
各自在每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，或R
a
和R
b
与包括它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。33.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CR1；Y是N或CR2；Z是N或CR3；R1选自氰基、羟基、NR
a
R
b
、C1‑6烷氧基和
‑
A
‑
L1‑
R9；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R7为B
‑
L2‑
R
10
，或R7为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至四个R
17
取代；R8选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基；R9选自氢、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任何非氢R9任选地被一至四个R
17
取代；R
10
选自氢、氰基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿莱克桑德，
申请(专利权)人：英矽智能科技知识产权有限公司，
类型：发明
国别省市：