抗MERTK抗体及其使用方法技术

本公开总体上涉及特异性地结合MerTK多肽例如哺乳动物MerTK或人MerTK的抗体，例如单克隆抗体、抗体片段等，以及此类组合物在预防、降低风险或治疗有需要的个体的疾病或病症中的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗MERTK抗体及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月31日提交的美国临时申请第63/003,070号和2021年3月24日提交的美国临时申请第63/165,592号的优先权权益，所述申请各自以引用方式整体并入本文。
[0003]ASCII文本文件上的序列表的提交
[0004]ASCII文本文件上的以下提交的内容以引用方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：4503_011PC02_SL_ST25.TXT，记录日期：2021年3月30日，大小：135,229字节)。
专利

[0005]本公开涉及抗MerTK抗体，以及此类抗体的用途(例如，治疗性用途)。
[0006]专利技术背景
[0007]Mer酪氨酸激酶(MerTK)属于受体酪氨酸激酶的TAM(Tyro3、Axl和MerTK)家族。MerTK是一种单程1型跨膜蛋白，其细胞外结构域具有两个免疫球蛋白(Ig)样基序和两个III型纤连蛋白(FN)基序(Graham等人,2014,Nat Rev Cancer,14:769
‑
785；Rothlin等人,2015,Annu Rev Immunol,33:355
‑
391)。
[0008]已鉴定了MerTK的若干配体，包括蛋白S(ProS或ProS1)、生长停滞特异性基因6(Gas6)、Tubby、Tubby样蛋白1(TULP
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1)和半乳凝集素
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3。MerTK经由配体结合后的活化转导来自细胞外空间的信号，从而导致MerTK酪氨酸自磷酸化(Cummings等人,2013,Clin Cancer Res,19:5275
‑
5280；Verma等人,2011,Mol Cancer Ther,10:1763
‑
1773)以及后续ERK和AKT相关信号转导。
[0009]已确定MerTK为多发性硬化症(MS)易感基因，罕见和常见的变异都会导致发生MS或改变病程的风险增加(Ma等人,2011,PLoS ONE,6:1
‑
6；Binder等人,2016,PLoS Genetics,第1
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25页；Shen等人,2021,Cell Reports,34,108835)。MerTK调节通过吞噬作用对髓鞘碎片的清除；有效的髓鞘碎片清除是组织修复和髓鞘再生的关键步骤。MerTK的抑制或缺失降低了髓鞘吞噬作用(Healy等人,2016,J Immunol,196:3375
‑
3384；Healy等人,2017,Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,4:e402；Tondo等人,2019,Disease Markers,ID2387614:1
‑
13；Weinger等人,2009,Neurobiology,175:283
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293；Sharit
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Zagardo等人,2018,Pharmacol Ther,188:97
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117；Shen等人,2021,Cell Reports,34:108835)。此外，MerTK的突变降低了视网膜色素上皮(RPE)细胞吞噬光感受器外节段的能力，导致碎片积累，将光感受器细胞与RPE细胞分离，导致其退化和随后的视力丧失(Lorach等人,2018,Nature Scientific Reports,8:11312)。
[0010]需要有效治疗或预防自身免疫性病症(例如，多发性硬化症)和与视网膜神经节变性相关的病症的新颖治疗性抗MerTK抗体。本公开通过提供激动MerTK活性(包括增加吞噬作用)的抗MerTK抗体满足了这一需求。
[0011]本文引用的所有参考文献包括专利申请和公布特此以引用方式整体并入。

技术实现思路

[0012]本公开总体上涉及抗Mer酪氨酸激酶(MerTK)抗体和使用此类抗体的方法。本文提供的方法可用于预防或治疗个体的自身免疫性病症，例如多发性硬化症。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗个体的自身免疫性病症(例如，多发性硬化症)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的抗MerTK抗体。
[0013]在一方面，本公开涉及一种结合至MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：包含选自由SEQ ID NO:63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、213、214和224组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
H1；包含选自由SEQ ID NO:81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、215、216和225组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
H2；和包含选自由SEQ ID NO:110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、217、218和226组成的组的氨基酸序列的HVR
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H3；并且所述轻链可变区包含：包含选自由SEQ ID NO:137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162和220组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
L1；包含选自由SEQ ID NO:163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184和227组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
L2；和包含选自由SEQ ID NO:185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、219、221和228组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
L3。
[0014]在一方面，本公开涉及一种结合至MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含有包含以下氨基酸序列的HVR
‑
H1、HVR
‑
H2、HVR
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H3、HVR
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L1、HVR
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L2和HVR
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L3：(i)分别地，SEQ ID NO:63、81、110、13本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合至人Mer酪氨酸激酶(MerTK)的分离的抗体，其中所述抗体不使胞葬作用减少超过40％。2.一种结合至人MerTK的分离的抗体，其中所述抗体不降低ProS与MerTK的结合。3.一种结合至人MerTK的分离的抗体，其中所述抗体不降低Gas6与MerTK的结合。4.一种结合至人MerTK的分离的抗体，其中所述抗体增加吞噬细胞的吞噬作用。5.一种结合至人MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)包含选自由SEQ ID NO:213、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、214和224组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
H1；b)包含选自由SEQ ID NO:215、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、216和225组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
H2；和c)包含选自由SEQ ID NO:217、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、218和226组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
H3；并且其中所述轻链可变区包含：d)包含选自由SEQ ID NO:147、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162和220组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
L1；e)包含选自由SEQ ID NO:172、163、164、165、166、167、168、169、170、171、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184和227组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
L2；和f)包含选自由SEQ ID NO:196、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、219、221和228组成的组的氨基酸序列的HVR
‑
L3；任选地其中所述抗体包含有包含以下氨基酸序列的HVR
‑
H1、HVR
‑
H2、HVR
‑
H3、HVR
‑
L1、HVR
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L2和HVR
‑
L3：(i)分别地，SEQ ID NO:213、215、217、156、180和219；(ii)分别地，SEQ ID NO:64、82、111、138、164、186；(iii)分别地，SEQ ID NO:65、83、112、139、165、187；(iv)分别地，SEQ ID NO:66、84、113、138、164、188；(v)分别地，SEQ ID NO:224、225、226、146、227和228；(vi)分别地，SEQ ID NO:67、85、114、140、166和189；(vii)分别地，SEQ ID NO:68、86、115、141、167和190；(viii)分别地，SEQ ID NO:65、87、116、142、168和191；(ix)分别地，SEQ ID NO:69、88、117、143、169和192；(x)分别地，SEQ ID NO:70、89、118、144、163和193；(xi)分别地，SEQ ID NO:71、90、119、145、170、194；(xii)分别地，SEQ ID NO:72、91、120、146、171、195；(xiii)分别地，SEQ ID NO:73、92、121、147、172、196；
(xiv)分别地，SEQ ID NO:65、93、122、148、173、197；(xv)分别地，SEQ ID NO:66、94、123、149、174、198；(xvi)分别地，SEQ ID NO:66、95、124、150、164、188；(xvii)分别地，SEQ ID NO:73、96、125、151、175和199；(xviii)分别地，SEQ ID NO:74、97、126、152、176和200；(xix)分别地，SEQ ID NO:71、98、127、153、177和201；(xx)分别地，SEQ ID NO:66、99、128、138、164和188；(xxi)分别地，SEQ ID NO:75、100、129、154、178和202；(xxii)分别地，SEQ ID NO:71、101、130、155、179和201；(xxiii)分别地，SEQ ID NO:76、102、131、155、179、201；(xxiv)分别地，SEQ ID NO:77、103、132、157、181和204；(xxv)分别地，SEQ ID NO:78、104、133、158、182和205；(xxvi)分别地，SEQ ID NO:74、105、126、159、176和200；(xxvii)分别地，SEQ ID NO:79、106、134、160、183和206；(xxviii)分别地，SEQ ID NO:74、107、126、161、176和200；(xxix)分别地，SEQ ID NO:70、108、135、144、170和207；(xxx)分别地，SEQ ID NO:80、109、136、162、184和208；(xxxi)分别地，SEQ ID NO:63、81、110、137、163和185；或(xxxii)分别地，SEQ ID NO:214、216、218、220、172和221。6.一种结合至人MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含MTK
‑
231、MTK
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201、MTK
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202、MTK
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203、MTK
‑
204、MTK
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205、MTK
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206、MTK
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207、MTK
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208、MTK
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209、MTK
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210、MTK
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211、MTK
‑
212、MTK
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213、MTK
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214、MTK
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215、MTK
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216、MTK
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217、MTK
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218、MTK
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219、MTK
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220、MTK
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221、MTK
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222、MTK
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223、MTK
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224、MTK
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225、MTK
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226、MTK
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227、MTK
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228、MTK
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229、MTK
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230或MTK
‑
232抗体的HVR
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H1、HVR
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H2、HVR
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H3、HVR
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L1、HVR
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L2和HVR
‑
L3序列。7.如权利要求6所述的抗体，其中所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR或AbM定义的HVR。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:209、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、210和222组成的组的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:209、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、210和222具有至少90％同一性的氨基酸序列。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:211、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、212和223组成的组的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:211、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、212和223具有至少90％同一性的氨基酸序列。10.一种结合至人MerTk的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:209、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：艾莱克特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：