NLRP3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2-D][1，2，4]三嗪-2-基-乙酰胺制造技术

本发明专利技术涉及用作NLRP3炎症小体产生抑制剂的新型化合物，其中这样的化合物如通过具有式(I)的化合物所定义，并且其中完整体R1、R2和R3在本说明书中被定义，并且其中这些化合物可以用作药剂，例如用于治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病或障碍。相关的疾病或障碍。相关的疾病或障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NLRP3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2
‑
D][1，2，4]三嗪
‑2‑
基
‑
乙酰胺


[0001]本专利技术涉及可用作NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体途径抑制剂的新型吡唑并三嗪酮。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法和含有它们的药剂，以及它们在由NLRP3介导的疾病和障碍中的用途。

技术介绍

[0002]炎症小体被认为是先天免疫系统的中枢信号传导枢纽，是多蛋白复合物，这些多蛋白复合物在多种病原体相关或危险相关分子模式(PAMP或DAMP)激活一组特定的细胞内模式识别受体(PRR)后组装。迄今为止，已经表明炎症小体可以由核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)以及含有脓素和HIN200结构域的蛋白质形成(Van Opdenbosch N和Lamkanfi M.Immunity[免疫力]，2019年6月18日；50(6)：1352
‑
1364)。NLRP3炎症小体在检测到环境晶体、污染物、宿主衍生的DAMP和蛋白质聚集体后组装(Tartey S和Kanneganti TD.Immunology[免疫学]，2019年4月；156(4)：329
‑
338)。与NLRP3接合的临床相关DAMP包括导致痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、阿尔茨海默病中的具有神经毒性的淀粉样蛋白β原纤维和导致间皮瘤的石棉颗粒(Kelley等人，Int J Mol Sci[国际分子科学杂志]，2019年7月6日；20(13))。此外，NLRP3被以下激活：感染因子，例如霍乱弧菌；真菌病原体，例如烟曲霉和白色念珠菌；腺病毒、甲型流感病毒和SARS
‑
CoV
‑
2(Tartey和Kanneganti，2019(参见上文)；Fung等人Emerg Microbes Infect[新现微生物感染]，2020年3月14日；9(1)：558
‑
570))。
[0003]虽然确切的NLRP3激活机制仍不清楚，但对于人类单核细胞，有人建议一步激活就足够了，而在小鼠中则是两步机制。鉴于触发因素众多，NLRP3炎症小体需要在转录和转录后水平进行附加调节(Yang Y等人，Cell Death Dis[细胞死亡与疾病]，2019年2月12日；10(2)：128)。
[0004]NLRP3蛋白由以下组成：N末端的脓素结构域，然后是核苷酸结合位点结构域(NBD)和位于C末端的富含亮氨酸的重复(LRR)基序(Sharif等人，Nature[自然]，2019年6月；570(7761)：338
‑
343)。在识别PAMP或DAMP后，NLRP3与衔接蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和蛋白酶半胱天冬酶
‑
1聚集形成功能性炎症小体。激活后，半胱天冬酶
‑
1酶原进行自体蛋白水解，从而切割焦孔素(gasdermin)D(Gsdmd)以产生N末端Gsdmd分子，其最终将导致质膜中的孔形成和细胞死亡的裂解形式，称为细胞焦亡。可替代地，半胱天冬酶
‑
1切割促炎细胞因子pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18，以允许通过细胞焦亡释放其生物活性形式(Kelley等人，2019
‑
参见上文)。
[0005]NLRP3炎症小体或其下游介质的失调与以下范围内的多种病状相关：从免疫性/炎性疾病、自身免疫性/自身炎性疾病(冷吡啉相关周期性综合征(Miyamae T.Paediatr Drugs[儿科药物]，2012年4月1日；14(2)：109
‑
17)；镰状细胞病；系统性红斑狼疮(SLE))到
肝脏障碍(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肝病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病)(Szabo G和Petrasek J.Nat Rev Gastroentero，Hepatol[自然综述胃肠病学和肝病学]，2015年7月；12(7)：387
‑
400)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)(Zhen Y和Zhang H.Front Immunol[免疫学前沿]，2019年2月28日；10：276)。此外，炎性关节障碍(例如痛风、假痛风(软骨钙质沉着病)、关节病、骨关节炎和类风湿性关节炎(Vande Walle L等人，Nature[自然]，2014年8月7日；512(7512)：69
‑
73)与NLRP3相关联。此外，肾脏相关疾病(高草酸尿症(Knauf等人，Kidney Int[国际肾脏学]，2013年11月；84(5)：895
‑
901)、狼疮性肾炎、高血压肾病(Krishnan等人，Br J Pharmacol[英国药理学会杂志]，2016年2月；173(4)：752
‑
65)、血液透析相关炎症和糖尿病肾病(其是糖尿病(1型、2型和糖尿病)的肾脏相关并发症，也称为糖尿病肾疾病(Shahzad等人，Kidney Int[国际肾脏学]，2015年1月；87(1)：74
‑
84))与NLRP3炎症小体激活相关。报告将神经炎症相关障碍(例如脑感染、急性损伤、多发性硬化、阿尔茨海默病)和神经退行性疾病(帕金森病)的发生和进展与NLRP3炎症小体激活联系起来(Sarkar等人，NPJ Parkinsons Dis[NPJ帕金森病]，2017年10月17日；3:30)。此外，心血管或代谢障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病变)、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭和高血压(Ridker等人，CANTOS试验组N Engl J Med[新英格兰医学杂志]，2017年9月21日；377(12)：1119
‑
1131；以及Toldo S和Abbate A.Nat Rev Cardiol[自然综述心脏病学]，2018年4月；15(4)：203
‑
214)最近与NLRP3相关联。此外，还描述了皮肤相关疾病(例如伤口愈合和疤痕形成；炎性皮肤病，例如痤疮、化脓性汗腺炎(Kelly等人，Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志]，2015年12月；173(6))。此外，呼吸系统病症与NLRP3炎症小体活性(例如哮喘、结节病、严重急性呼吸系统综合征(SARS)(Nieto
‑
Torres等人，Virology[病毒学]，2015年11月；485：330
‑
9))以及年龄相关黄斑变性(Doyle等人，Nat Med[自然医学]，2012年5月；18(5)：791
‑
8)相关。描述了几种与NLRP3相关的癌症相关疾病/障碍(例如骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1代表：(i)C3‑6环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自
‑
OH和
‑
C1‑3烷基的取代基取代；(ii)芳基或杂芳基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基的取代基取代；或(iii)杂环基，其任选地被1至3个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代；R2代表：(i)C1‑6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
OC1‑3烷基、
‑
OC3‑6环烷基、
‑
N(H)C(O)C1‑3烷基和氧代的取代基取代；(ii)C3‑6环烷基；(iii)C2‑4烯基，其任选地被
‑
O
‑
C1‑3烷基取代；(iv)
‑
O
‑
C1‑3烷基；(v)
‑
C(O)C1‑3烷基；(vi)
‑
N(H)C1‑3烷基或
‑
N
‑
(C1‑3烷基)2，其中每个烷基可以任选地被
‑
OC1‑3烷基或C3‑6环烷基取代；或(vii)杂环基(任选地被一个或多个选自卤代、C1‑3烷基、
‑
C(O)C1‑3烷基和
‑
C(O)OC1‑4烷基的取代基取代)；R3代表：(i)氢；(ii)卤代或
‑
CN；(iii)C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH、氧代、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)N(H)杂芳基、
‑
C(O)N(H)芳基、
‑
C(O)N(H)C1‑3烷基、
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2、
‑
N(C1‑3烷基)
‑
C(O)
‑
C1‑3烷基、
‑
N(H)C1‑3烷基、杂环基、芳基和杂芳基(后三个基团本身可以任选地被一个或多个选自卤代、C1‑3烷基、以及适用情况下＝O的取代基取代)的取代基取代；(iv)C2‑4烯基；(v)C3‑6环烷基；(vi)
‑
OC1‑4烷基；(vii)
‑
C(O)H或
‑
C(O)C1‑3烷基；(viii)
‑
N(H)C1‑3烷基或
‑
N(C1‑3烷基)2；(ix)
‑
C(O)N(H)C1‑3烷基或
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2；(x)芳基或杂芳基(这些基团本身可以任选地被一个或多个选自卤代、C1‑3烷基、
‑
C(O)OC1‑4烷基以及适用情况下＝O的取代基取代)；或
(xi)杂环基(任选地被一个或多个选自卤代、C1‑3烷基、
‑
C(O)OC1‑4烷基以及适用情况下＝O的取代基取代)，前提是：(i)当R2代表
‑
CH3，R3代表H时，则R1不代表环己基、2,3
‑
二甲基环己基、2
‑
甲氧基苯基、2,3,5,6
‑
四氟苯基、2
‑
溴
‑
4,6
‑
二氟苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
(二乙基氨基)
‑2‑
甲基苯基、4
‑
(乙酰基氨基)苯基、6
‑
乙酰基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基、5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基、2,5
‑
二氟苯基、2,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯并二噁英
‑6‑
基、4
‑
甲基环己基、1,2,3,4
‑
四氢
‑1‑
萘基、3
‑
乙基苯基、4
‑
异丙基苯基、2
‑
乙基
‑6‑
甲基苯基、4
‑
溴
‑3‑
甲基苯基、3
‑
乙酰基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、2,4,6
‑
三甲基苯基、3,4
‑
二甲基苯基、2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基、4
‑
(
‑
C(O)
‑
CH2CH3)苯基、2,4
‑
二甲基苯基、2,3,4,5,6
‑
五氟苯基、2,5
‑
二甲基苯基、3
‑
氯
‑2‑
甲基苯基、2
‑
甲基苯基、4
‑
溴
‑2‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、2
‑
氟苯基、4
‑
乙基苯基、2
‑
乙基苯基、3
‑
(
‑
C(O)
‑
CH2CH3)苯基、2,6
‑
二甲基苯基、2,3
‑
二甲基苯基、2,4
‑
二氟苯基、环戊基、环庚基、5
‑
氯
‑2‑
甲基苯基、5
‑
氯
‑
2,4
‑
二甲氧基苯基、4
‑
氯苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
溴苯基、3
‑
甲氧基苯基、3,4
‑
二甲氧基苯基、3
‑
(三氟甲基)苯基、2
‑
(三氟甲基)苯基或2,4
‑
二(
‑
C(O)OCH3)苯基(或2,4
‑
(二羧酸甲酯)
‑
苯基)；(ii)当R2代表
‑
CH2CH3，R3代表H时，则R1不代表环戊基或环庚基。2.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1代表：(i)C3‑6环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自
‑
OH和
‑
C1‑3烷基的取代基取代；(ii)芳基或杂芳基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基的取代基取代；或(iii)杂环基，其任选地被1至3个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代；R2代表：(i)C1‑3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
OC1‑3烷基和氧代的取代基取代；(ii)C3‑6环烷基；(iii)C2‑4烯基，其任选地被
‑
O
‑
C1‑3烷基取代；(iv)
‑
O
‑
C1‑3烷基；(v)
‑
N(H)烷基或
‑
N
‑
(C1‑3烷基)2，其中每个烷基可以任选地被
‑
OC1‑3烷基取代；或(vi)杂环基；R3代表：(i)氢；(ii)卤代；(iii)C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH、氧代、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C(O)
OH、
‑
C(O)N(H)杂芳基、
‑
C(O)N(H)芳基、
‑
C(O)N(H)C1‑3烷基和
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2的取代基取代；(iv)C2‑4烯基；(v)C3‑6环烷基；(vi)
‑
OC1‑4烷基；(vii)
‑
N(H)C1‑3烷基或
‑
N(C1‑3烷基)2；(viii)
‑
C(O)N(H)C1‑3烷基或
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2；(ix)芳基或杂芳基；或(x)杂环基，前提是：(i)当R2代表
‑
CH3，R3代表H时，则R1不代表环己基、2,3
‑
二甲基环己基、2
‑
甲氧基苯基、2,3,5,6
‑
四氟苯基、2
‑
溴

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：