TYK2抑制剂的晶型制造技术

本发明专利技术提供具有式(1)的化合物的晶型，以及制备该晶型的方法和包括该晶型的药物制剂。及制备该晶型的方法和包括该晶型的药物制剂。及制备该晶型的方法和包括该晶型的药物制剂。及制备该晶型的方法和包括该晶型的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TYK2抑制剂的晶型
[0001]本专利技术涉及化合物2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)
‑5‑
[4
‑
(1,1
‑
二氧代
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
羰基)苯胺基]恶唑
‑4‑
甲酰胺的晶型、包含其晶型的药物组合物及其在治疗各种疾病(如自身免疫疾病)中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶构成一大类结构相关的酶家族，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(“蛋白激酶的事实书I和II”，Hardie and Hanks(1995)The Protein Kinase Facts Book.I and II,Academic Press,San Diego,CA)。可以根据激酶磷酸化的底物(例如，蛋白质
‑
酪氨酸、蛋白质
‑
丝氨酸/苏氨酸、脂质等)将其分为不同的家族。已经鉴定了通常对应于每种此类激酶家族的序列基序(例如，Hanks and Hunter,FASEB J.,(1995)9.576
‑
596；Knighton,et al.,Science,(1991)253,407
‑
414；Hiles,et al.,Cell,(1992)70,419
‑
429；Kunz,et al.,Cell,(1993)73,585
‑
596；Garcia
‑
Bustos,et al.,EMBO J.,(1994)13,2352
‑
2361)。
[0003]蛋白激酶可以通过它们的调节机制来表征。这些机制例如包括自身磷酸化、被其他激酶转磷酸化、蛋白质
‑
蛋白质相互作用、蛋白质
‑
脂质相互作用和蛋白质
‑
多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可以被一种以上的机制调节。
[0004]激酶通过向靶蛋白添加磷酸基团来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、凋亡、运动、转录、翻译和其他信号传导过程。这些磷酸化事件作为分子开/关的开关，可以调节或调控靶蛋白的生物学功能。靶蛋白的磷酸化响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。合适的蛋白激酶在信号通路中发挥作用以直接或间接使靶蛋白激活或失活，靶蛋白例如为代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵，或转录因子。由蛋白质磷酸化控制缺陷导致的不受控制的信号传导涉及许多疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症，以及血管生成。
[0005]雅努斯激酶(Janus kinase，JAK)家族是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其大小为120
‑
140kDa，其通过JAK
‑
STAT通路转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞因子依赖性调控参与免疫反应的细胞的增殖和功能中发挥作用。目前，已知的哺乳动物JAK家族成员有四种：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2和TYK2广泛表达，而JAK3在骨髓和淋巴谱系中表达。JAK家族成员是非受体酪氨酸激酶，其与许多红细胞生成素细胞因子、受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体(GPCR
’
s)相关。
[0006]每种JAK激酶蛋白都有激酶结构域和无催化活性的假激酶结构域。JAK蛋白通过其氨基末端FERM(带4.1蛋白(Band
‑
4.1)、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))结构域与细胞因子受体结合。在细胞因子与其受体结合后，JAK激活并磷酸化受体，从而为信号分子创建对接位点，特别是为信号传导及转录激活蛋白(STAT)家族的成员创建对接位点(“JAK激酶.基因组生物学”；Yamaoka et al,2004.The Janus kinases(Jaks).Genome Biology 5(12):253)。
[0007]在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2广泛表达。TYK2激活信号传导及转录激活蛋白(STAT)依赖的基因表达和白细胞介素12(IL
‑
12)、白细胞介素23(IL
‑
23)以及I型和III型干扰素受体的功能反应(“新英格兰医学杂志”，Papp et al.,The New England Journal of Medicine,12September 2018,DOI:10.1056/NEJMoa1806382及其引用的参考文献)。这些细胞因子通路涉及与免疫介导的疾病(包括银屑病)相关的病理过程，并且据报道(同上Papp et al.)与由Janus激酶(JAK)1(JAK1)、JAK1和JAK3组合、JAK2或其他信号激酶驱动的反应不同。
[0008]白细胞介素23(IL
‑
23)由两个亚基p19和p40组成，被认为对Th17细胞的存活和扩增至关重要，该细胞产生促炎细胞因子，例如IL
‑
17A、IL
‑
17F、IL
‑
6和TNFα(参见WO2014/07466及其引用的参考文献)。据报道，这些细胞因子在介导多种自身免疫疾病的病理生物学中起关键作用，这些自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病和狼疮。
[0009]IL
‑
23通过由IL
‑
12Rβ1和IL
‑
23R构成的异二聚体受体发挥作用。
[0010]除了与IL
‑
23的p40亚基相同外，IL
‑
12还包含p35亚基，并通过由IL
‑
12R1β和IL
‑
12Rβ2构成的异二聚体受体发挥作用。IL
‑
12对Th1细胞发育和IFNy分泌至关重要，IFNy是通过刺激MHC的表达、B细胞向IgG亚类的类别转换和巨噬细胞的激活而在免疫中起关键作用的细胞因子(“白细胞介素12诱导干扰素γ依赖的IgG同种抗体亚类的转换”，Gracie,J.A.et al.,"Interleukin
‑
12induces interferon
‑
gamma
‑
dependent switching of IgG alloantibody subclass",Eur.J.Immunol,26:1217
‑
1221(1996)；“干扰素γ：信号、机制和功能概述”，Schroder,K.et al.,"Interferon
‑
gamma:an overview of signals,mechanisms and functions",J.Leukoc.Biol,75(2):163
‑
189(2004)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式(1)的化合物的晶型：其中所述晶型具有至少90％的结晶纯度，更优选地至少95％的结晶纯度。2.具有式(1)的化合物的晶型：其为本文所定义的A型。3.根据权利要求2所述的式(1)化合物的基本晶型(A型)，其具有以下特征的X射线粉末衍射图：在23.1
°
和/或12.3
°
和/或16.7
°
和/或20.7
°
和/或13.7
°
的衍射角(2θ)处存在主峰。4.根据权利要求3所述的式(1)化合物的基本晶型(A型)，其具有以下特征的X射线粉末
衍射图：在选自23.1
°
、12.3
°
、16.7
°
、20.7
°
和13.7
°
(
±
0.2
°
)中的两个或多个衍射角(2θ)处存在主峰，例如在三个或多个，或四个或多个，具体地为五个衍射角(2θ)处存在主峰。5.根据权利要求2至4中任一项所述的式(1)化合物的基本晶型(A型)，其具有以下特征的X射线粉末衍射图：在23.1
°
和/或12.3
°
和/或16.7
°
和/或20.7
°
和/或13.7
°
的衍射角(2θ)处(例如在至少四个，更具体地至少五个衍射角处)存在主峰，任选地在选自21.9
°
、20.8
°
、10.7
°
、23.6
°
和21.4
°
(
±
0.2
°
)中的衍射角(2θ)处存在一个或多个另外的峰。6.制备根据权利要求2至5中任一项所定义的化合物(1)的基本晶型(A型)的方法，所述方法包括：(i)将无定形型的化合物(1)分散在选自水、水/乙腈(例如4:1MeCN/水)和水/THF(例如4:1THF/水)的水性溶剂中形成混合物；(ii)将混合物加热至适度升高温度，并将混合物在适度升高温度下保持至少10小时(例如10
‑
25小时，例如约17小时)的时长，所述适度升高温度的范围为45
‑
65℃；(iii)冷却或允许将混合物从适度升高温度冷却至较低温度，并将混合物在较低温度下保持至少2小时(例如2
‑
8小时，例如约4.5小时)的时长，所述较低温度的范围为15
‑
30℃(例如20
‑
30℃，例如约25℃)；和(iv)任选地使混合物经受进一步的加热和冷却循环，包括将混合物加热至适度升高温度，并将混合物在适度升高温度下保持至少10小时(例如10
‑
25小时，例如约16小时)的时长，所述适度升高温度的范围为45
‑
65℃；将混合物冷却至较低温度，所述较低温度的范围为15
‑
30℃(例如20
‑
30℃，例如约25℃)，任选地将混合物在较低温度下保持至少半小时(例如长达约1小时)的时长；和(v)分离(例如通过过滤)由此形成的化合物(1)的晶型A。7.具有式(1)的化合物的晶型：其为本文所定义的B型。
8.式(1)化合物的基本晶型(B型)，其具有以下特征的X射线粉末衍射图：在23.2
°
和/或16.7
°
和/或22.6
°
和/或26.6
°
和/或12.0
°
的衍射角(2θ)处存在主峰。9.根据权利要求7所述的式(1)化合物的基本晶型(B型)，其具有以下特征的X射线粉末衍射图：在选自23.2
°
、16.7
°
、22.6
°
、26.6
°
和12.0
°
(
±
0.2
°
)中的两个或多个衍射角(2θ)处存在主峰，例如在三个或多个，或四个或多个，具体地为五个衍射角(2θ)处存在主峰。10.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：萨勒姆有限公司，
类型：发明
国别省市：