用于放射性标记PSMA结合配体的方法及其试剂盒技术

本发明专利技术涉及用放射性同位素，优选地

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于放射性标记PSMA结合配体的方法及其试剂盒


[0001]本披露涉及用于放射性标记PSMA结合配体的方法及其试剂盒。

技术介绍

[0002]前列腺癌是美国和欧洲最普遍的癌症之一。特别是，转移性前列腺癌(mCRPC)与预后不良和生活质量下降有关。
[0003]最近，治疗前列腺癌的新开发流以基于PSMA配体的内放疗为代表，因为PSMA被认为是成像和疗法的合适靶点，这是由于它在原发癌病变和软组织/骨转移性疾病中过度表达。此外，PSMA表达似乎在该疾病最具侵袭性的去势抵抗性变体(这代表了医疗需求未得到满足的患者群体)中更高。(Marchal等人,Histol Histopathol[组织学和组织病理学],2004年7月；19(3):715
‑
8；Mease等人,Curr Top Med Chem[药物化学的当前主题],2013,13(8):951
‑
62)。
[0004]在许多靶向PSMA的小分子配体中，基于脲的低分子量药剂是研究最广泛的配体。这些药剂被证明适用于前列腺癌临床评估以及PRRT疗法(Kiess等人,Q J Nucl Med Mol Imaging[核医学与分子成像季刊],2015；59:241
‑
68)。这些药剂中的一些以谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(GUL)作为靶向支架。按照在螯合剂和GUL部分之间附接接头的策略创建了一类分子。这种方法允许脲到达结合位点，同时将金属螯合部分保持在结合位点的外部。该策略在异种移植PSMA阳性肿瘤中取得成功，因为它表现出高摄取和保留以及快速的肾清除(Banerjee等人,J Med Chem[药物化学杂志],2013；56:6108
‑
21)。还有研究表明，这类分子可以用
68
Ga标记，并将其用于通过PET成像检测前列腺癌病变(Eder等人Pharmaceuticals[药物]2014,7,779
‑
796)。
[0005]专利申请US 2016/0256579A1报道了一种PSMA结合剂试剂盒。然而，尚未开发出用于用
68
Ga、
67
Ga或
64
Cu标记PSMA结合配体、从而获得用于人类患者前列腺癌肿瘤成像目的的标记的PSMA结合配体溶液的优化方法。特别地，需要一种快速、有效、稳健和安全的程序，该程序将提供高放射化学纯度的标记的PSMA结合配体，例如[
68
Ga]PSMA结合配体，用以在有需要的人类受试者中静脉内注射。

技术实现思路

[0006]本披露的一个第一方面涉及一种用放射性同位素，优选地
68
Ga、
67
Ga或
64
Cu标记PSMA结合配体的方法，所述方法包括以下步骤：
[0007]i.提供单个小瓶，其包含呈干燥形式的具有下式(I)的所述PSMA结合配体：
[0008][0009]至少一种缓冲剂、氯化钠和抗辐射分解降解的稳定剂，
[0010]ii.将所述放射性同位素的溶液添加到所述单个小瓶中，从而获得所述具有式(I)PSMA结合配体与所述放射性同位素的溶液，
[0011]iii.将在ii.中获得的溶液混合，并孵育持续足以获得用所述放射性同位素标记的所述PSMA结合配体的时间段，以及
[0012]iv.任选地，调节所述溶液的pH。
[0013]在另一个方面，本披露涉及包含通过所述方法可获得或获得的用放射性同位素标记的具有式(I)的PSMA结合配体的溶液，其用作可注射溶液，用于通过在需要的受试者中成像来体内检测肿瘤，优选地表达PSMA的肿瘤。
[0014]本披露的另一目的在于提供一种注射液用粉剂，其包含呈干燥形式的以下组分：
[0015]i.具有式(I)的PSMA结合配体：
[0016][0017]ii.氯化钠；
[0018]iii.至少一种缓冲剂，优选地乙酸钠；和
[0019]iv.抗辐射分解降解的稳定剂，优选地龙胆酸。
[0020]优选地，所述注射液用粉剂包含以下组分：
[0021]i.具有式(I)的PSMA结合配体，其量是5μg至60μg，优选地10μg至40μg，更优选地15μg至30μg，甚至更优选地约25μg；
[0022][0023]ii.氯化钠，其量是至少10mg，优选地10mg至100mg，更优选地30mg至50mg，甚至更优选地约40mg；
[0024]iii.乙酸钠，其量是至少20mg，优选地20mg至80mg，更优选地42mg至52mg，甚至更优选地约47mg；以及
[0025]iv.龙胆酸，其量是至少0.2mg，优选地0.5mg至2mg，更优选地0.8mg至1.2mg，甚至更优选地约1mg。
[0026]本披露进一步涉及用于实施所述方法的试剂盒，所述试剂盒包含
[0027]i.单个小瓶，其包含呈干燥形式的以下组分
[0028]i.具有式(I)的PSMA结合配体：
[0029][0030]ii.氯化钠；
[0031]iii.至少一种缓冲剂，优选地乙酸钠；
[0032]iv.抗辐射分解降解的稳定剂，优选地龙胆酸；
[0033]v.任选地，用于洗脱由放射性同位素发生器或回旋加速器产生的放射性同位素的附件盒。
[0034]本文披露的另一种试剂盒包含
[0035]i.单个小瓶，其具有优选地呈干燥形式的以下组分：
[0036]i.具有式(I)的PSMA结合配体：
[0037][0038]ii.氯化钠；
[0039]iii.乙酸钠；
[0040]iv.抗辐射分解降解的稳定剂，优选地龙胆酸；以及
[0041]v.任选地，用于洗脱由放射性同位素发生器或回旋加速器产生的放射性同位素的附件盒。
[0042]优选地，所述试剂盒可以包含单个小瓶，所述单个小瓶包含以下组分：
[0043]i.具有式(I)的PSMA结合配体，其量是5μg至60μg，优选地10μg至40μg，更优选地15μg至30μg，甚至更优选地约25μg；
[0044][0045]ii.氯化钠，其量是至少10mg，优选地10mg至100mg，更优选地30mg至50mg，甚至更优选地约40mg；
[0046]iii.乙酸钠，其量是至少20mg，优选地20mg至80mg，更优选地42mg至52mg，甚至更优选地约47mg；
[0047]iv.龙胆酸，其量是至少0.2mg，优选地0.5mg至2mg，更优选地0.8mg至1.2mg，甚至更优选地约1mg；以及
[0048]v.任选地，用于洗脱由放射性同位素发生器或回旋加速器产生的放射性同位素的附件盒。
具体实施方式
[0049]一般而言，本披露涉及一种用放射性同位素，优选地
68
Ga本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用放射性同位素，优选地
68
Ga、
67
Ga或
64
Cu标记PSMA结合配体的方法，所述方法包括以下步骤：i.提供单个小瓶，其包含呈干燥形式的具有下式(I)的所述PSMA结合配体：至少一种缓冲剂、氯化钠和抗辐射分解降解的稳定剂，ii.将所述放射性同位素的溶液添加到所述单个小瓶中，从而获得所述具有式(I)PSMA结合配体与所述放射性同位素的溶液，iii.将在ii.中获得的溶液混合，并孵育持续足以获得用所述放射性同位素标记的所述PSMA结合配体的时间段，以及iv.任选地，调节所述溶液的pH。2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种缓冲剂是乙酸钠。3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述单个小瓶不含有任何选自由碳水化合物和聚合剂组成的组的填充剂，优选地其不含有任何以下填充剂：甘露醇、麦芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物，并且所述缓冲剂是适于在孵育步骤(iii)获得从3.0至6.0之间的pH的缓冲液。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述具有式(I)的PSMA结合配体以5μg至60μg，优选地10μg至40μg，更优选地15μg至30μg，甚至更优选地约25μg的量包含在所述单个小瓶中。5.一种通过如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法可获得或获得的包含用放射性同位素标记的具有式(I)的PSMA结合配体的溶液，所述溶液用作可注射溶液用于通过在有需要的受试者中成像来体内检测肿瘤，优选地表达PSMA的肿瘤。6.如权利要求5所述的溶液，其中所述放射性同位素选自由以下组成的组：
111
In、
133m
In、
99m
Tc、
94m
Tc、
67
Ga、
66
Ga、
68
Ga、
67
Ga、
52
Fe、
72
As、
97
Ru、
203
Pb、
62
Cu、
64
Cu、
86
Y、
51
Cr、
52m
Mn、
157
Gd、
169
Yb、
172
Tm、
177m
Sn、
89
Zr、
43
Sc、
44
Sc、
55
Co。7.一种通过如权利要求1
‑
4所述的方法可获得或获得的包含用
68
Ga、
67
Ga或
64
Cu标记的具有式(I)的PSMA结合配体的溶液，所述溶液用作可注射溶液用于通过在有需要的受试者中成像来体内检测肿瘤，优选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：