蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin1型(PCSK1)变体及其用途制造技术

本文提供了治疗肥胖症的方法和鉴定肥胖受试者对用瘦素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 1型(PCSK1)变体及其用途
[0001]对序列表的引用
[0002]本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，所述文本文件被命名为18923804102SEQ，于2021年5月1日创建，大小为189千字节。所述序列表以引用方式并入本文。


[0003]本公开提供了治疗患有肥胖症的受试者的方法、鉴定具有增加的发展出肥胖症的风险的受试者的方法、以及鉴定肥胖受试者对用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂进行治疗的敏感性的方法。

技术介绍

[0004]肥胖及其心脏代谢并发症，特别是2型糖尿病和冠状动脉疾病，是全球大量发病率和死亡率的原因。对安全且有效的减肥方法存在大量未满足的医疗需求。
[0005]对饮食和身体活动的生活方式干预是用于肥胖和超重管理的首选项，但是效果可能有限，并且体重反弹很常见。减肥手术对于重度肥胖或高危患者的减肥非常有效，但是其使用受限于其侵入性、成本、围手术期不良事件(包括围手术期死亡)的风险。虽然一些药物已被证明在减重方面有效，但是用于治疗肥胖的药物疗法受到大多数药物引起的适度减肥、一些剂的副作用特征、禁忌症、低依从性以及包括处方不足在内的治疗障碍的限制。
[0006]PCSK1是枯草杆菌蛋白酶样蛋白原转化酶家族的成员，该家族包括加工经由分泌途径的调节或组成型分支运输蛋白质和肽前体的蛋白酶。PCSK1是七种碱性氨基酸特异性酶中的一种，其可在单个或成对的碱性残基处切割其底物。PCSK1被包装到致密的核心分泌颗粒中并被激活，并在神经内分泌系统和脑中表达。PCSK1在由成对的碱性氨基酸残基组成的位点处参与激素和其他蛋白质前体的加工。底物包括阿片黑皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)、肾素、脑啡肽、强啡肽、生长抑素、胰岛素和AGRP。PCSK1活性对于牵涉食物摄取、葡萄糖稳态和能量稳态的调节的许多肽激素前体(例如，阿片黑皮质素原、胰岛素原、胰高血糖素原和胃饥饿素原(proghrelin))的激活切割至关重要。

技术实现思路

[0007]本公开提供了治疗患有肥胖症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂。
[0008]本公开还提供了治疗具有升高的身体质量指数(BMI)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用瘦素
‑
黑皮质素信号传导通路的激动剂。
[0009]本公开还提供了在此类方法中检测在来自受试者的生物样品中与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体核酸分子或PCSK1变体多肽以杂合状态存在或不存在。
[0010]本公开还提供了鉴定肥胖受试者对用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂进行治疗的敏感性的方法，所述方法包括检测在来自所述受试者的生物样品中与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1基因变体的一个拷贝的存在或不存在，其中当检测到PCSK1基因变体的一个拷贝时，则受试者对用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂进行治疗敏感。
[0011]本公开还提供了鉴定具有升高的BMI的受试者对用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂进行治疗的敏感性的方法，所述方法包括检测在来自所述受试者的生物样品中与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1基因变体的一个拷贝的存在或不存在，其中当检测到PCSK1基因变体的一个拷贝时，则受试者对用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂进行治疗敏感。
附图说明
[0012]被并入并构成本说明书的一部分的附图说明了几个方面并且与具体实施方式一起用于解释本公开的一些原理。
[0013]本专利或申请文件包含至少一个彩色附图。本专利或专利申请公开的带彩色附图的副本将在进行请求并支付必要的费用后由专利局提供。
[0014]图1示出了来自基于英国生物样本库(UK Biobank,UKB)群体的同期群组和来自基于盖辛格健康系统(Geisinger Health System,GHS)医疗保健系统的同期群组的MyCode社区健康倡议(MyCode Community Health Initiative)同期群组中具有不同类别的BMI的个体中PCSK1 pLoF携带者的比例。
具体实施方式
[0015]在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另外指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他特定定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。
[0016]除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
[0017]除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。
[0018]如本文所用，术语“约”表示所列举的数值是近似值，并且小的变化不会显著影响公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指示，否则术语“约”意指数值可变化
±
10％并仍然在所公开的实施方案的范围内。
[0019]如本文所用，在特定实施方案中，根据需要，术语“包含”可被替换为“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”。
[0020]如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多
链的。核酸的一条链还指其互补物。
[0021]如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如例如，马、牛、猪)、伴侣动物(诸如例如，狗、猫)、实验室动物(诸如例如，小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(诸如例如，猿和猴子)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。
[0022]如本文所用，当在特定氨基酸或核苷酸序列或位置的编号的上下文中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当将所述特定氨基酸或核苷酸序列与参考序列(例如，本文的参考序列是(野生型)PCSK1的核酸分子或多肽)相比较时，指定参考序列的编号。换言之，特定聚合物的残基(例如，氨基酸或核苷酸)编号或残基(例如，氨基酸或核苷酸)位置是相对于参考序列来指定的，而非通过所述残基在所述特定氨基酸或核苷酸序列内的实际编号位置来指定。例如，特定氨基酸序列或核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配来与参考序列比对。在这些情况下，虽本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有肥胖症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂。2.一种治疗具有升高的BMI的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用瘦素
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黑皮质素信号传导通路的激动剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述瘦素
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黑皮质素信号传导通路的所述激动剂是黑皮质素
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4受体(MC4R)激动剂或蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型(PCSK1)激动剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述MC4R激动剂包括蛋白质、肽、核酸分子或小分子。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述蛋白质是MC4R的肽类似物。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述肽是塞美拉肽。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述MC4R激动剂是包含氨基酸序列His
‑
Phe
‑
Arg
‑
Trp(SEQ ID NO:32)的肽。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述MC4R激动剂是1,2,3R,4
‑
四氢异喹啉
‑3‑
羧酸。9.根据权利要求4所述的方法，其中所述MC4R激动剂是ALB
‑
127158(a)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，所述方法进一步包括检测在来自所述受试者的生物样品中与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体核酸分子或PCSK1变体多肽的存在或不存在。11.根据权利要求10所述的方法，其中与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的所述PCSK1变体核酸分子是PCSK1预测功能丧失变体或PCSK1错义变体、或由其产生的mRNA分子、或由所述mRNA分子产生的cDNA分子。12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中检测与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的所述PCSK1变体核酸分子或变体多肽的所述存在或不存在包括：通过以下方式确定所述受试者是否对于与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体基因组核酸分子、与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体mRNA分子、由所述mRNA分子产生的PCSK1变体cDNA分子、和/或与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体多肽是杂合的：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；以及对所述生物样品执行或已经执行测定以确定所述受试者是否对于与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体核酸分子或变体多肽是杂合的。13.根据权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括确定所述受试者具有以下的总负担：与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体基因组核酸分子、与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体mRNA分子、由所述mRNA分子产生的PCSK1变体cDNA分子、和/或与发展出肥胖症和/或升高的BMI的风险增加相关联的PCSK1变体多肽。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者对于至少一种PCSK1功能丧失变体是杂合的。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述PSCK1功能丧失变体是蛋白质截短变体。16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述测定是核酸分子的基因分型
测定或序列分析。17.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述测定是用于多肽的免疫测定。18.根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定是在体外进行的。19.根据权利要求10至18中任一项所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括对所述生物样品中的所述PCSK1核酸分子的所述核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序的部分包含对应于功能丧失变体位置的位置，其中当检测到所述功能丧失变体位置处的变体核苷酸时，则所述生物样品中的所述PCSK1核酸分子是PCSK1功能丧失变体核酸分子。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括：a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述PCSK1核酸分子的所述核苷酸序列的邻近功能丧失变体位置的部分杂交；b)使所述引物延伸至少通过所述功能丧失变体位置；以及c)确定所述引物的所述延伸产物是否包含在所述功能丧失变体位置处的变体核苷酸。21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括对所述整个核酸分子进行测序。22.根据权利要求10至18中任一项所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括对所述生物样品中的所述PCSK1核酸分子的所述核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述经测序的部分包含对应于错义变体位置的位置，其中当检测到所述错义变体位置处的变体核苷酸时，则所述生物样品中的所述PCSK1核酸分子是PCSK1错义变体核酸分子。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括：a)使所述生物样品与引物接触，所述引物与所述PCSK1核酸分子的所述核苷酸序列的邻近错义变体位置的部分杂交；b)使所述引物延伸至少通过所述错义变体位置；以及c)确定所述引物的所述延伸产物是否包含在所述错义变体位置处的变体核苷酸。24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括对所述整个核酸分子进行测序。25.根据权利要求10至18中任一项所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括：a)扩增所述PCSK1核酸分子的至少一部分，其中所述部分包含功能丧失变体位置；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)使所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述功能丧失变体位置杂交的核苷酸序列；以及d)检测所述可检测标记。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述检测步骤、确定步骤或测定包括：使所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：雷杰纳荣制药公司，
类型：发明
国别省市：