【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开一般涉及用神经源性位点notch同源蛋白3(notch3)剂治疗患有脑血管疾病的受试者的方法，以及鉴定患脑血管疾病的风险提高的受试者的方法。
技术介绍
1、脑血管疾病包括由血管病理过程引起的任何脑部异常。血管的病理过程包括以下中的任何一者或多者：血栓或栓塞引起的血管腔闭塞、血管破裂、血管壁渗透性改变、以及粘度增加或其它血液质量的变化。脑血管疾病由于其表现方式而典型地容易诊断。脑血管疾病典型地表现为中风。中风的特征可为突发的非惊厥性局灶性神经功能缺损。也就是说，中风可被表征为由于大脑血流不足和氧气不足而导致的脑组织死亡。在美国，中风是继心脏病和癌症之后的主要死因。在美国，每年大约有500,000例中风病例。并且这500,000例病例导致约175,000人死亡。
2、常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病(cadasil)或cadasil综合征是遗传性中风病症的最常见形式。最常见的临床表现是偏头痛和短暂性脑缺血发作或中风，通常发生在40与50岁之间，尽管mri能够在疾病临床表现前数年检测到疾病体征。cadasil的根本病理是血管中平滑肌细胞的进行性肥大。没有针对cadasil的具体治疗方法。虽然针对cadasil患者症状的大多数治疗(包括偏头痛和中风)与未患cadasil者的治疗相似，但这些治疗几乎完全是经验性的，因为有关其对cadasil患者的益处的数据有限。
3、神经源性位点notch同源蛋白3(notch3)是膜结合配体jagged1、jagged2和delta1的受体，可调节细胞命运的
技术实现思路
1、本公开提供了治疗患有脑血管疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用神经源性位点notch同源蛋白3(notch3)剂。
2、本公开还提供了治疗患有皮质下中风的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用notch3剂。
3、本公开还提供了治疗患有缺血性中风的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用notch3剂。
4、本公开还提供了治疗患有出血性中风的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用notch3剂。
5、本公开还提供了治疗患有实质性中风的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用notch3剂。
6、本公开还提供了治疗患有常染色体显性脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病(cadasil)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用notch3剂。
7、本公开还提供了用治疗或抑制脑血管疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有脑血管疾病，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有编码notch3预测功能获得多肽的notch3错义变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；并对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码notch3预测功能获得多肽的notch3错义变体核酸分子的基因型；并向作为notch3参考的受试者施用或继续施用标准剂量的治疗或抑制脑血管疾病的治疗剂，并向所述受试者施用notch3剂；并且以等于或大于标准剂量的量向对notch3错义变体核酸分子呈杂合或纯合的受试者施用或继续施用治疗或抑制脑血管疾病的治疗剂，并向所述受试者施用notch3剂；其中具有编码notch3预测功能获得多肽的notch3错义变体核酸分子的基因型的存在表明受试者患脑血管疾病的风险提高。
8、本公开还提供了鉴定患脑血管疾病的风险提高的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中编码notch3预测功能获得多肽的notch3错义变体核酸分子的存在或不存在；其中：当受试者是notch3参考时，则受试者患脑血管疾病的风险不提高；并且当受试者对notch3错义变体核酸分子呈杂合或纯合时，则受试者患脑血管疾病的风险提高。
9、本公开还提供治疗或抑制脑血管疾病的治疗剂，其用于治疗被鉴定为具有以下的受试者的脑血管疾病：具有编码notch3多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置21,944的位置处的胸腺嘧啶；具有编码notch3多肽的核苷酸序列的mrna分子，其中所述核苷酸序列包含对应于以下的位置处的尿嘧啶：根据seq id no:8或其互补序列的位置3,781；根据seq id no:9或其互补序列的位置3,767；根据seq id no:10或其互补序列的位置3,532；根据seq id no:11或其互补序列的位置3,769；或根据seq id no:12或其互补序列的位置3,544；或具有编码notch3多肽的核苷酸序列的cdna分子，其中所述核苷酸序列包含对应于以下的位置处的胸腺嘧啶：根据seq id no:18或其互补序列的位置3,781；根据seq id no:19或其互补序列的位置3,767；根据seq id no:20或其互补序列的位置3,532；根据seq id no:21或其互补序列的位置3,769；或根据seq id no:22或其互补序列的位置3,544。
10、本公开还提供notch3剂，其用于治疗被鉴定为具有以下的受试者的脑血管疾病：具有编码notch3多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置21,944的位置处的胸腺嘧啶；具有编码notch3多肽的核苷酸序列的mrna分子，其中所述核苷酸序列包含对应于以下的位置处的尿嘧啶：根据seqid no:8或其互补序列的位置3,781；根据seq id no:9或其互补序列的位置3,767；根据seqid no:10或其互补序列的位置3,532；根据seq id no:11或其互补序列的位置3,769；或根据seq id no:12或其互补序列的位置3,544；或具有编码notch3多肽的核苷酸序列的cdna分子，其中所述核苷酸序列包含对应于以下的位置处的胸腺嘧啶：根据seq id no:18或其互补序列的位置3,781；根据seq id no:19或其互补序列的位置3,767；根据seq id no:20或其互补序列的位置3,532；根据seq id no:21或其互补序列的位置3,769；或根据seq idno:22或其互补序列的位置3,544。
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1.一种治疗患有脑血管疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用神经源性位点Notch同源蛋白3(NOTCH3)剂。
2.一种治疗患有皮质下中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用NOTCH3剂。
3.一种治疗患有缺血性中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用NOTCH3剂。
4.一种治疗患有出血性中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用NOTCH3剂。
5.一种治疗患有实质性中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用NOTCH3剂。
6.一种治疗患有常染色体显性脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病(CADASIL)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用NOTCH3剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述NOTCH3剂包含抑制性核酸分子。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与NOTCH3核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述gRNA识别序列包括或邻近对应于根据SEQ ID NO:2的位置21,944的位置。
12.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于距对应于根据SEQ ID NO:2的位置21,944的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
13.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列位于所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17个核苷酸至约23个核苷酸。
15.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ IDNO:29-43中任一者的核苷酸序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中编码NOTCH3预测功能获得多肽的NOTCH3错义变体核酸分子的存在或不存在。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述NOTCH3错义变体核酸分子编码NOTCH3Arg1178Cys、Arg1231Cys或Arg1182Cys。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述NOTCH3错义变体核酸分子编码NOTCH3Arg1231Cys。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述NOTCH3错义变体核酸分子是：
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述NOTCH3基因组核酸分子或其互补序列的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2或其互补序列的位置21,944的位置；
22.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述NOTCH3 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:8或其互补序列的位置3781；根据SEQ ID NO:9或其互补序列的位置3767；根据SEQ ID NO:10或其互补序列的位置3532；根据SEQ ID NO:11或其互补序列的位置3769；或根据SEQ ID NO:12或其互补序列的位置3544；
23.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的由mRNA分子产生的所述NOTCH3cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:18或其互补序列的位置3781；根据SEQ ID NO:19或其互补序列的位置3767；根据SEQ ID NO:20或其互补序列的位置3532；根据SEQ ID NO:21或其互补序列的位置3769；或根据SEQ ID NO:22或其互补序列的位置3544；
24.根据权利要求16至20中任一项所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有脑血管疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用神经源性位点notch同源蛋白3(notch3)剂。
2.一种治疗患有皮质下中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用notch3剂。
3.一种治疗患有缺血性中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用notch3剂。
4.一种治疗患有出血性中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用notch3剂。
5.一种治疗患有实质性中风的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用notch3剂。
6.一种治疗患有常染色体显性脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病(cadasil)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用notch3剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述notch3剂包含抑制性核酸分子。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包括与notch3核酸分子杂交的反义核酸分子、小干扰rna(sirna)或短发夹rna(shrna)。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述notch3剂包含cas蛋白和与notch3基因组核酸分子内的指导rna(grna)识别序列杂交的grna。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述cas蛋白是cas9或cpf1。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述grna识别序列包括或邻近对应于根据seq id no:2的位置21,944的位置。
12.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述grna识别序列位于距对应于根据seq id no:2的位置21,944的位置约1000、约500、约400、约300、约200、约100、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约15、约10或约5个核苷酸处。
13.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(pam)序列位于所述grna识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述grna包含约17个核苷酸至约23个核苷酸。
15.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述grna识别序列包含根据seq idno:29-43中任一者的核苷酸序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中编码notch3预测功能获得多肽的notch3错义变体核酸分子的存在或不存在。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述notch3错义变体核酸分子编码notch3arg1178cys、arg1231cys或arg1182cys。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述notch3错义变体核酸分子编码notch3arg1231cys。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述notch3错义变体核酸分子是：
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述检测步骤在体外进行。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述notch3基因组核酸分子或其互补序列的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置21,944的位置；
22.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的所述notch3 mrna分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据seq id no:8或其互补序列的位置3781；根据seq id no:9或其互补序列的位置3767；根据seq id no:10或其互补序列的位置3532；根据seq id no:11或其互补序列的位置3769；或根据seq id no:12或其互补序列的位置3544；
23.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对所述生物样品中的由mrna分子产生的所述notch3cdna分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据seq id no:18或其互补序列的位置3781；根据seq id no:19或其互补序列的位置3767；根据seq id no:20或其互补序列的位置3532；根据seq id no:21或其互补序列的位置3769；或根据seq id no:22或其互补序列的位置3544；
24.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
25.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
26.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括对整个核酸分子进行测序。
28.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
29.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
30.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
31.根据权利要求31所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mrna，并且在所述扩增步骤之前将所述mrna逆转录成cdna。
32.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
33.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
34.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：
35.一种用治疗或抑制脑血管疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有脑血管疾病，所述方法包括：
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者是notch3参考，并且以标准剂量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述脑血管疾病的所述治疗剂，并施用notch3剂。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者对notch3错义变体核酸分子呈杂合或纯合，并且以等于或大于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述脑血管疾病的所述治疗剂，并施用notch3剂。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述notch3错义变体核酸分子是编码arg1178cys、arg1231cys或arg1182cys的核酸分子。
39.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述notch3错义变体核酸分子是编码arg1231cys的核酸分子。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述notch3错义变体核酸分子是：
41.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述notch3基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置21,944的位置；
42.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述notch3 mrna分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据seq id no:8或其互补序列的位置3,781；根据seq id no:9或其互补序列的位置3,767；根据seq id no:10或其互补序列的位置3,532；根据seq id no:11或其互补序列的位置3,769；或根据se...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·罗德里格斯弗洛雷斯，A·舒尔迪纳，A·巴拉斯，D·萨勒欣，S·哈里德，
申请(专利权)人：雷杰纳荣制药公司，
类型：发明
国别省市：
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