用作Toll样受体7的活化抑制剂的新型化合物制造技术

CB

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】al.Clin Exp Immunol.152：482
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487，2008)。另外，已知自身免疫性疾病模型小鼠中的TLR7缺失可改善病状。自然发病型自身免疫性疾病模型小鼠MRL/Mp
lpr/lpr
小鼠是人系统性红斑狼疮的代表动物模型，产生抗核抗体等自身抗体，随着年龄的增长，会出现血管炎、多关节炎和肾小球肾炎。MRL/Mp
lpr/lpr
小鼠中的TLR7缺失可抑制淋巴细胞活化，减轻肾炎症状(Christensen，S.R.，et al.2006.Immunity.25(3)：417
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428)。另一方面，MRL/Mp
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小鼠中的TLR9缺失使抗DNA抗体效价降低，但肾炎症状未得到改善。
[0005]自身免疫性疾病的治疗还存在很多课题。自身免疫性疾病中患者数最多的类风湿关节炎是以关节滑膜病变为主的炎症性疾病，也是多发性关节炎持续发作，软骨和骨骼受损，关节破坏恶化的自身免疫性疾病。对于炎性细胞因子在自身免疫性疾病中的参与，以类风湿关节炎模型小鼠和类风湿关节炎患者为中心进行了分析。作为IL
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1抑制疗法，IL
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1受体拮抗剂被批准作为类风湿关节炎的治疗药并用于治疗，作为TNF
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α抑制疗法，抗TNF
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α抗体被批准作为类风湿关节炎的治疗药并用于治疗，作为IL
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6抑制疗法，抗IL
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6受体抗体作为类风湿关节炎的治疗药并用于治疗，均超过了现有标准药物疗法的效果。对于系统性红斑狼疮，也可期待以抗体医药为代表的生物制剂的有用性。实际上，针对B细胞活化因子BLyS(B lymphocyte stimulator)的基因重组人型IgG1λ单克隆抗体(商品名：贝利木单抗)具有抑制参与病状恶化的自身反应性B细胞增殖的作用，因此对于一部分系统性红斑狼疮患者其治疗效果得到认可，已在日本国内和海外贩售。例如在EU，无论是否接受过标准治疗，对于疾病活动性高的自身抗体阳性的成人系统性红斑狼疮患者，已被批准用作追加或并用的治疗药。另外在美国，适用于相同患者的治疗，但尚未对重度活动性狼疮性肾炎和中枢神经系统狼疮患者的疗效进行临床评价，因此为限制性处方。于2016年11月发表的包括日本在内的东北亚III期临床研究中，对贝利木单抗的效果报告了肯定性的试验结果，但52周静脉给药(10mg/kg)的响应率保持在54％。另外，针对B细胞表面特异性表达的CD20的小鼠
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人嵌合体型IgG1κ单克隆抗体(商品名：利妥昔单抗)被用作恶性淋巴瘤的治疗药，也作为系统性红斑狼疮的治疗药受到关注，但临床试验因报告严重不良事件(包括死亡)而失败。目前正在进行使用针对IFN
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α和其受体的抗体的临床试验，安全性和有效性评价也得到了良好的结果，但报告有多起不良事件(贫血、淋巴细胞减少、肝功能降低等)发生，虽然发生频率不高。由此，虽然使用生物制剂可期待较高的病状改善效果，但要求定期且長期的给药，给患者带来身体上和医疗经济上的负担，因此这种治疗方式的有效性可能会降低。另外，仍未确立有效疗法的多种自身免疫性疾病依然使用作为类固醇药物首选药物。类固醇药物具有强大的抗炎作用，但也具有免疫抑制作用，因此若长期服用会产生副作用。因此，以开发出类固醇药物的代替治疗药为目标，进行了针对TLR7或TLR9的抑制剂的开发，目前为止报告有基于寡核苷酸的TLR7和TLR9的抑制剂(Rommler，F.，et al.J.Immunol.，191：3240
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3253，2013)和基于低分子化合物的TLR7和TLR9的抑制剂(Lamphier，M.，et al.Mol.Pharmacol.，85：429
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440，2014)，但仍未实际使用。另一方面，于2015年在日本国内被批准的羟氯喹为可经口给药的低分子药物，但由于可能引起视网膜病变等副作用，所以仍未积极发展为处方药。
[0006]系统性红斑狼疮以外的各种疾病也有TLR7的参与。阿尔茨海默氏病为进行性认知丧失，患者的大脑皮层和皮下灰质内存在过量的由淀粉样蛋白β和τ蛋白构成的神经原纤维的缠结而成的老年斑。认为该疾病的主要病因是淀粉样蛋白β蛋白在神经细胞中的沉积。少
年发病型占症例的2～7％，通常型为突变引起的遗传性，发病于60岁以上的老年人，患病率随年龄的增长而增加。厚生劳动省于2013年发表的日本国内痴呆症患者人数为462万人，其大多数为阿尔茨海默氏病。美国的阿尔茨海默氏病患者达500万人以上，伴随而来的问题是家庭医疗、家庭护理、社会医疗、生产力下降、过早死亡等，每年的成本超过1000亿美元。近年来发现TLR7参与神经退行性疾病、中风或多发性硬化症等引起的脑部疾病。报告称脑内大量存在的let
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7(微小RNA)诱发性的神经毒性依赖于TLR7(Lehmann，S.M.，et al.Nat Neurosci.15(6)：827
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835)。目前认为阿尔茨海默氏病患者脑脊液中的let
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7比健康人多，并参与神经元变性。
[0007]此前，本专利技术人等通过筛选研究发现从豆科植物补骨脂(Psoralea corylifolia)的成熟种子中分离且中草药补骨脂中也含有的环细菌素(Cyclobakuchiol)及其类似物具有选择性抑制TLR7或TLR9配体刺激引起的NF
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κB活化的作用，并与参与共同研究的帝华制药株式会社和东京工业大学共同提出了国际申请(国际公开号WO/2017/047769)。【现有技术文献】【非专利文献】
[0008]【非专利文献1】Kumar KR，et al.Regulation of B cell tolerance by the lupus susceptibility gene Ly108.Science.312：1665
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1669，2006【非专利文献2】Deane JA，et al.Control of toll
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like receptor 7expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation.Immunity.27：801
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810，2007【非专利文献3】Fukui R，et al.Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll
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like receptor 7and 9trafficking.Immunity.35：69
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81，2011【非专利文献4】Komatsuda A，et al.Up
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regulated expression of Toll
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like receptors m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述式(I)或(II)表示的化合物、其药理学上可接受的盐、或它们的前药，【化1】【化2】式(I)和(II)中，R1为下述基团：至少含有2个氧原子的碳原子数3～5的烷氧基；至少含有1个羟基的碳原子数2～4的烷氧基；下述式表示的基团，【化3】其中，R2和R3各自独立为碳原子数1～3的烷基；或者下述式表示的基团，【化4】其中，C环为3～7元的含氮杂环，R4为
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NH
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、
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O
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、
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CF2‑
、
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CHF
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、
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C2H2F2‑
或
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CHF
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X
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CHF
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表示的基团，X为碳原子数1～4的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其药理学上可接受的盐、或它们的前药，其中，R1为下述基团：【化5】
【化6】【化7】【化8】【化9】【化10】【化11】或【化12】3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药理学上可接受的盐、或它们的前药，其中，所述化合物由下述式(III)至(XIII)中的任一者表示，【化13】【化14】
【化15】【化16】【化17】【化18】【化19】
【化20】【化21】【化22】【化23】4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药理学上可接受的盐、或它们的前药，其中，所述药理学上可接受的盐为盐酸盐或甲酸盐。5.一种Toll样受体7(TLR7)活化抑制剂，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物、
其药理学上可接受的盐、或它们的前药。6.根据权利要求5所述的TLR7活化抑制剂，其具有抑制由TLR7活化引起的NF
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【专利技术属性】
技术研发人员：长井良宪，冈本直树，藤下繁人，广川贵次，
申请(专利权)人：特一华制药株式会社国立研究开发法人产业技术综合研究所，
类型：发明
国别省市：