修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途技术

本申请公开了一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途，所述方法包括所述式I化合物如下所示：化合物4如下所示：其中X为保护基；优选地，X为苄基、4

【技术实现步骤摘要】
修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途


[0001]本申请涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]PET(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如F18，C11等)，注入人体后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。
[0003]心肌的基础有氧代谢中，70％的ATP由脂肪酸的β
‑
氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。[
18
F]CardioPET是一种创新的PET试剂，目前正在进行临床二期阶段的研究工作。其特点是在CH2CO2H基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β
‑
氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因
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F的衰变而产生正电子，经过CT检测形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。
[0004]美国专利US2004253177A以及美国专利US7790142B2公开了下式I的化合物，其是制备[
18
F]CardioPET前体的重要中间体，可与经同位素照射产生的K
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F发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化后用于诊断用途。
[0005][0006]式I为制备PET前体的关键中间体。
[0007]X为
[0008]其中X为保护基，其可以为选自苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基。
[0009]美国专利申请US2004253177A1的工艺路线如下，其过程中使用PCC，反应残渣对产物吸附较多，且反应液颜色比较深，后处理需要过柱除去，操作复杂，铬酸盐对环境不友好；Wittig
‑
Hornor反应中需要使用NaH，易燃，危险性高。
[0010]
技术实现思路

[0011]针对现有技术存在的问题，本申请提供了一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法，所述制备方法具有起始原料易获得、路线短、操作简单、使用试剂毒性和危险性低以及产率高等特点。
[0012]本申请具体技术方案如下：
[0013]1.一种使用化合物4制备式I化合物的方法，其包括：
[0014]所述式I化合物如下所示：
[0015][0016]化合物4如下所示：
[0017][0018]其中X为保护基；优选地，X为苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
[0019]2.根据项1所述的方法，其中，将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物：
[0020][0021]优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
[0022]优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4
‑
二氧六环，优选为四氢呋喃。
[0023]3.根据项1或2所述的方法，其还包括：
[0024]使用化合物2制备化合物4的步骤：
[0025][0026]优选是将化合物2进行还原反应，然后进行脱保护基得到化合物4；
[0027]其中Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚或2
‑
四氢吡喃，优选为2
‑
四氢吡喃；
[0028]优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸。
[0029]4.根据项3所述的方法，其中，将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4：
[0030][0031]其中，所述还原剂为四氢铝锂。
[0032]5.根据项3或4所述的方法，其还包括：
[0033]化合物1通过取代反应制备化合物2的步骤：
[0034][0035]优选地，化合物1与保护基保护的2
‑
丙炔
‑1‑
丁
‑
醇进行反应得到化合物2；
[0036]其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
[0037]所述保护基为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚(TMS
‑
OR)、对甲氧基苄基醚或2
‑
四氢吡喃，优选为2
‑
四氢吡喃基。
[0038]6.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括：
[0039]所述式I化合物如下所示：
[0040][0041]其中X为保护基；优选地，X为苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基；
[0042][0043]优选地，将化合物1与保护基保护的2
‑
丙炔
‑1‑
丁
‑
醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4，并将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物；
[0044]Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
[0045]Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2
‑
四氢吡喃，进一步优选为2
‑
四氢吡喃基；
[0046]所述还原剂为四氢铝锂；
[0047]优选地，所述脱保护基是在选自下述含水试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸；
[0048]优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
[0049]优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4
‑
二氧六环，优选为四氢呋喃。
[0050]7.一种制备化合物4的方法，其包括：
[0051]所述化合物4如下所示：
[0052][0053]其中X表示保护基；优选地，X为苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种使用化合物4制备式I化合物的方法，其包括：所述式I化合物如下所示：化合物4如下所示：其中X为保护基；优选地，X为苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物：优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4
‑
二氧六环，优选为四氢呋喃。3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括：使用化合物2制备化合物4的步骤：优选是将化合物2进行还原反应，然后进行脱保护基得到化合物4；其中Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚或2
‑
四氢吡喃，优选为2
‑
四氢吡喃；优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸。4.根据权利要求3所述的方法，其中，将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4：
其中，所述还原剂为四氢铝锂。5.根据权利要求3或4所述的方法，其还包括：化合物1通过取代反应制备化合物2的步骤：优选地，化合物1与保护基保护的2
‑
丙炔
‑1‑
丁
‑
醇进行反应得到化合物2；其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；所述保护基为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚(Bn
‑
OR)、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2
‑
四氢吡喃，优选为2
‑
四氢吡喃基。6.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括：所述式I化合物如下所示：其中X为保护基；优选地，X为苄基、4
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甲基苄基、4
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甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基；优选地，将化合物1与保护基保护的2
‑
丙炔
‑1‑
丁
‑
醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4，并将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物；Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2
‑
四氢吡喃，进一步优选为2
‑
四氢吡喃基；所述还原剂为四氢铝锂；优选地，所述脱保护基是在选自下述含水试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸；
优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4
‑
二氧六环，优选为四氢呋喃。7.一种制备化合物4的方法，其包括：所述化合物4如下所示：其中X表...

【专利技术属性】
技术研发人员：何立涛，颜寒，郑策，徐新盛，
申请(专利权)人：北京先通国际医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：