一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物制造技术

本申请提供了一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，包括非核苷类逆转录酶抑制剂，和硝唑尼特和/或其类似物，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的应用，以及用于制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。毒性肝炎为乙型肝炎。毒性肝炎为乙型肝炎。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物


[0001]本申请涉及抗病毒药物
，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
[0003]乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
[0004]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN
‑
α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
[0005]核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
[0006]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBVDNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
[0007]上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。
[0008]NNRTIs(非核苷类逆转录酶抑制剂)，英文全称为non
‑
nucleosidereverse transcriptase inhibitors。是一类通过与HIV逆转录酶聚合位点的附近的疏水结合口袋结合而发生作用的药物小分子。现阶段由FDA批准的非核苷类逆转录酶抑制剂共五个，奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑(efavirenz)，依曲韦林和利匹韦林。其中奈韦拉平、地拉韦啶属于第一代NNRTIS，依法韦仑为第二代抑制剂，这两类抑制剂都已使用超过十年且产生了稳定的耐药病毒株。而依曲韦林和利匹韦林属于第三代非核苷类逆转录酶抑制剂，目前在临床治疗中占有重要地位。
[0009]硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，其实际的作用机制虽尚未弄清，但被认为与抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应有关，后者对厌氧能量代谢至为重要。本品除了对隐孢子虫和肠贾第鞭毛虫之外，还对
许多肠寄生虫，如贝氏等孢子虫、阿米巴原虫、人蛔虫、钩虫、毛首鞭虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫和肝片吸虫均有活性。
[0010]目前非核苷类逆转录酶抑制剂被广泛发现可以用来治疗HIV等疾病，但其在治疗或预防病毒性肝炎上的应用研究较少，而硝唑尼特已经被美国FDA批准用于治疗多种病毒和寄生虫感染药物。

技术实现思路

[0011]本申请提供了一种药物组合物，包括非核苷类逆转录酶抑制剂，以及硝唑尼特和/或其类似物，及其用于制备治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述药物组合物特别用于降低HBsAg水平。
[0012]专利技术人意外发现，依法韦仑，与硝唑尼特和/或其类似物的组合能够产生协同作用，特别是在降低HBsAg水平方面，产生了强于二者任何一个，并且优于二者叠加的效果。特别是在当前抗乙肝药物核苷类似物所不能降低的s抗原方面，本申请的组合物有希望清除s抗原，达到清除乙肝病毒的效果，甚至达到完全治愈。
[0013]在一个实施方式中，所述非核苷类逆转录酶抑制剂包括奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦定、依曲韦林、利匹韦林中的至少一种。
[0014]在一个实施方式中，所述硝唑尼特的类似物包括替唑尼特和氘代的硝唑尼特。
[0015]氘代的硝唑尼特的实例包括但不限于如下几种及其氘代方案组合：
[0016][0017][0018]在一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自干扰素、PEG化的干扰素或者核苷类似物中的至少一种，其中所述核苷类似物优选选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。进一步联合现有药物的联合用药，有希望更进一步加快治愈的过程。
[0019]在一个实施方式中，所述药物组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
[0020]在一个实施方式中，所述药物组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
[0021]在一个实施方式中，所述非核苷类逆转录酶抑制剂为依法韦仑。
[0022]本申请还提供了上述药物组合物在制备治疗病毒性肝炎的药物中的用途。
[0023]在一个实施方式中，所述病毒性肝炎为乙型肝炎或丁型肝炎，所述用途优选为降低乙型肝炎患者的HBsAg水平的用途。
[0024]本申请的技术方案具有以下有益效果：
[0025]1.将非核苷类逆转录酶抑制剂和硝唑尼特的组合物，特别是依法韦仑和硝唑尼特，应用于治疗或预防病毒性肝炎，从而提供了一种新颖的病毒性肝炎治疗选项。
[0026]2.非核苷类逆转录酶抑制剂和硝唑尼特的组合物，能够有效降低乙型肝炎病毒HBsAg水平，能够弥补现有技术中常用核苷类似物治疗乙肝时不能有效针对HBsAg的缺陷。
[0027]3.作为市面上常见的非核苷类逆转录酶抑制剂，以及已经被FDA 批准的硝唑尼特，具有优异的临床安全性和药代动力学性质，具有较好的成药性。
[0028]4.非核苷类逆转录酶抑制剂和硝唑尼特的组合物，能够显著提高清除乙肝病毒的作用，具有较好的协同增效。
附图说明：
[0029]图1：HD069和HD117及其组合对于HBsAg的抑制结果。
[0030]图2：HD069和HD117协同作用分析。
具体实施方式
[0031]本申请的专利技术人通过多次实验，筛选出了具有乙肝治疗效果的组合物，进一步通过生物学实验的验证，该组合物具有潜在清除HBsAg 的效果，有望功能性治愈乙肝，清除乙
肝病毒。
[0032]在一个方面中，本申请提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的依法韦仑，以及治疗有效量的硝唑尼特和/或其类似物，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述组合物特别用于降低 HBsAg水平本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括非核苷类逆转录酶抑制剂，还包括硝唑尼特和/或其类似物。2.权利要求1所述的药物组合物，所述非核苷类逆转录酶抑制剂包括奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦定、依曲韦林、利匹韦林中的至少一种。3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述硝唑尼特的类似物包括替唑尼特和氘代的硝唑尼特。4.权利要求1
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3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自干扰素、PEG化的干扰素或者核苷类似物中的至少一种，其中所述核苷类似物优选选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。5.权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，陈明键，仇思念，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：