一种选择性合成手性醇及环氧化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种选择性合成手性醇及环氧化合物的方法。一种选择性合成手性醇的方法，包括：以化合物I为底物，在生物酶、辅酶NADP

【技术实现步骤摘要】
一种选择性合成手性醇及环氧化合物的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种选择性合成手性醇及环氧化合物的方法。

技术介绍

[0002]8‑
[(1R)
‑1‑
羟基
‑2‑
氯]乙基
‑
苄氧基
‑
2H
‑
1,4
‑
苯并噁嗪
‑
3(4H)
‑
酮(CAS:869478
‑
11
‑
5)及8
‑
[(1R)
‑1‑
羟基
‑2‑
溴]乙基
‑
苄氧基
‑
2H
‑
1,4
‑
苯并噁嗪
‑
3(4H)
‑
酮(CAS:2248125
‑
51
‑
9)均为化合物8
‑
(2R)
‑
环氧乙烷基
‑6‑
(苄氧基)
‑
2H
‑
1,4
‑
苯并恶嗪
‑
3(4H)
‑
酮(CAS:869478
‑
12
‑
6)的合成前体，其主要应用于奥达特罗原料药制备上。目前化合物(CAS:869478
‑
11
‑
5及2248125
‑
51
‑<br/>9)的合成报道上主要以硼烷络合物(例如WO2018108089、WO2007020227、WO2008090193、CN107788865等)及过渡金属配合物(例如US20050255050、WO2007104772等)进行不对称合成居多，其中硼烷络合物高毒及恶臭对生产环境较不友好，而过渡金属配合物则存在生产成本高的劣势。因此，找到一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉、对环境友好的合成方法能在竞争中掌握先机。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种选择性合成手性醇的方法，该方法以8
‑
(溴乙酰基)
‑6‑
苄氧基
‑
2H
‑
1,4
‑
苯并噁嗪
‑3‑
(4H)
‑
酮(CAS:926319
‑
53
‑
1)或8
‑
(氯乙酰基)
‑6‑
苄氧基
‑
2H
‑
1,4
‑
苯并噁嗪
‑3‑
(4H)
‑
酮(CAS:869478
‑
53
‑
1)为原料，通过来源于乳酸杆菌属Lactobacillus kefiri DSM 20587的酮还原酶进行选择性还原，产物收率≥95％，ee值接近99.9％左右。该方法还可以进一步用于合成环氧化合物原料药。
[0004]为了实现以上目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0005]一种选择性合成手性醇的方法，包括：
[0006]以化合物I为底物，在生物酶、辅酶NADP
+
和供氢试剂的作用下，在缓冲溶液中进行还原反应，生成化合物II；
[0007]化合物I和II的结构式分别为：
[0008][0009]其中，X为Cl或Br；
[0010]所述生物酶包括来源于乳酸杆菌属Lactobacillus kefiri DSM 20587的酮还原酶；所述供氢试剂包括：异丙醇，和/或，葡萄糖与辅酶GDH的组合。
[0011]上述方法的反应路线即：
[0012][0013]与现有技术使用硼烷络合物及金属配合物选择性还原的工艺相比，本专利技术反应条件更加温和，反应过程中主要使用水(或异丙醇水溶液)作溶剂，同时工艺中无需使用昂贵、高毒、恶臭的物料，对成本控制及生产环境较为友好。因此，本专利技术路线比现有技术反应路线有明显的技术优势和成本优势，具备创新性。
[0014]在该反应中，生物酶是反应的关键，要求其对底物具有高度的立体专一性和对映体选择性。本专利技术选用的乳酸杆菌属Lactobacillus kefiri DSM 20587的酮还原酶对于空间位阻大的底物(化合物I)恰恰具有高度的立体专一性、对映体选择性和高效的还原能力，能催化化合物I快速还原为化合物II，并且采用很少的酶量即可对高浓度的底物进行催化还原，同时获得较高的收率和光学纯度。
[0015]乳酸杆菌属Lactobacillus kefiri DSM 20587的酮还原酶可以是任意物理状态(发酵液、浓缩液、冻干粉等)，为了方便操作和定量，本专利技术采用生物酶的冻干粉。
[0016]辅酶NADP
+
主要起到递氢体的作用，其在体系中主要发生以下循环再生反应：
[0017][0018]供氢试剂为实现NADP
+
的再生提供氢，其可以是异丙醇，或者葡萄糖与辅酶GDH的组合，或者异丙醇与葡萄糖+辅酶GDH组合的混合，这三种供氢试剂都可以达到类似的催化效果，收率、光学纯度、效率接近。其中，辅酶GDH是氧化葡萄糖以获得氢必不可少的酶，该供氢体系在水相反应中的适应性很好。
[0019]上述反应中的缓冲液一方面提供反应分散环境，另一方面提供反应所需的合适pH环境，为了保持酶的活性及催化效率等，优选在接近中性的环境下进行。而本领域可以实现该环境的缓冲体系有很多种，包括但不限于弱酸和它的盐(如，弱碱和它的盐，多元弱酸的酸式盐及其对应的次级盐的水溶液组成、羧酸和强碱的组合等。具体典型的缓冲系主要有磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、醋酸盐、巴比妥酸盐、Tris(三羟甲基氨基甲烷)等体系。
[0020]在一些实施方式中，所述生物酶与所述底物的质量比为0.10:1～1.00:1，例如0.10:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.6:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1等，其中优选0.10:1～0.75:1，更优选0.10:1～0.50:1。
[0021]在一些实施方式中，所述还原反应的温度为15～35℃，例如15℃、17℃、19℃、20℃、22℃、25℃、27℃、30℃、32℃、33℃、35℃等，优选20～30℃。
[0022]在一些实施方式中，所述还原反应的pH优选为6.0～8.0，例如6.0～6.5、6.5～7.0、7.0～7.5、7.5～8.0等，更优选6.5～7.5。
[0023]在一些实施方式中，所述辅酶NADP
+
与所述底物的质量比为0.001:1～0.015:1，例如0.001:1、0.002:1、0.003:1、0.004:1、0.005:1、0.006:1、0.007:1、0.008:1、0.009:1、0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种选择性合成手性醇的方法，其特征在于，包括：以化合物I为底物，在生物酶、辅酶NADP
+
和供氢试剂的作用下，在缓冲溶液中进行还原反应，生成化合物II；化合物I和II的结构式分别为：其中，X为Cl或Br；所述生物酶包括来源于乳酸杆菌属Lactobacillus kefiri DSM 20587的酮还原酶；所述供氢试剂包括：异丙醇，和/或，葡萄糖与辅酶GDH的组合。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物酶与所述底物的质量比为0.10:1～1.00:1，优选0.10:1～0.75:1，更优选0.10:1～0.50:1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的温度为15～35℃，优选20～30℃；所述还原反应的pH优选为6.0～8.0，更优选6.5～7.5。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述辅酶NADP
+
与所述底物的质量比为0.001:1～0.015:1，优选0.001:1～0.008:1，更优选0.001:1～0.005:1。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的方法，其特征在于，所述异丙醇与所述底物的质量比为2.5:1～12.5:1，优选2.5:1～10.0:1，更优选2.5:1～7.5:1。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，丰亚辉，林伟，庞小磊，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：