一种(叔丁基(3)-1,4-二氮杂卓-1-丙基)氨基甲酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开一种一步法高效合成单取代高派嗪[(叔丁基(3)

【技术实现步骤摘要】
一种(叔丁基(3)
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物制药合成
，特别是涉及一种(叔丁基(3)
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1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002](叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯作为重要的化学中间体，广泛应用于各种医药合成(如细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 12/13或组织蛋白酶K抑制剂)。(叔丁基(3)
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1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的结构为：
[0003][0004]目前，现有技术中，(叔丁基(3)
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1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法主要为：以1
‑
高哌嗪羧酸苄酯为起始原料，通过一步烷基化和一步钯催化氢化，合成(叔丁基(3)
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯，最终产品还需过柱纯化后得到。
[0005]然而，现有技术的合成方法，有以下缺陷：
[0006](1)原料1
‑
高哌嗪羧酸苄酯以及钯催化剂的价格相对昂贵，合成成本高；
[0007](2)需要一步烷基化再加上一步钯催化氢化来完成合成，多步合成，路线长，且产物还需过柱纯化，增加操作及成本的同时，对产物收率也有影响，原子经济性较差；
[0008](3)钯催化氢化反应较危险，容易对生产安全造成危险，工业放大生产时更易产生安全隐患。
[0009]因此，本领域需要一种(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法，能够缩短合成路线、降低合成成本、提升生产安全性的同时，产物收率高、原子经济性较好。

技术实现思路

[0010]为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]一种(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法，在有机溶剂的存在下，以高哌嗪和3
‑
(BOC
‑
氨基)溴丙烷为底物，在65
‑
75℃条件下，生成产物(叔丁基(3)
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯，所述制备方法的步骤如下：
[0012]S1、在氮气保护下，控制第一反应釜内温度为20
‑
30℃，向第一反应釜内加入乙醇并开启搅拌；
[0013]S2、保持氮气保护和温度不变，向第一反应釜内加入高哌嗪，之后升温至65
‑
75℃；
[0014]S3、保持氮气保护和温度不变，向第一反应釜内加入3
‑
(BOC
‑
氨基)溴丙烷的乙醇溶液，反应体系保温搅拌8小时；
[0015]S4、调整温度至45
‑
55℃，压力≤
‑
0.08Mpa下，将反应体系减压浓缩至无馏分；
[0016]S5、控制温度为10
‑
30℃，调整pH至7
‑
8，搅拌30分钟；
[0017]S6、控制温度为20
‑
30℃，向第一反应釜内加入乙酸乙酯EtOAc并搅拌，静置后分液，将下层中无杂质的水相转移至第二反应釜中待处理；
[0018]S7、控制温度为10
‑
30℃，调整pH至10
‑
11，搅拌30分钟；
[0019]S8、控制温度为20
‑
30℃，向第二反应釜内加入二氯甲烷DCM并搅拌，静置后分液，将下层有机相转移至第三反应釜中待处理；
[0020]S9、控制温度为20
‑
30℃，向抽滤器中加入Na2SO4和第三反应釜中的有机相，进行抽滤，使用二氯甲烷DCM淋洗滤饼，得到滤液，调整温度至45
‑
55℃，压力≤
‑
0.08Mpa下，将滤液减压浓缩至无馏分，得到产物(叔丁基(3)
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯。
[0021]具体地，所述有机溶剂为乙醇。
[0022]具体地，所述第一反应釜为3000L搪瓷釜，所述第二反应釜和第三反应釜均为1000L搪瓷釜。
[0023]具体地，所述S2中，升温时长为1小时。
[0024]具体地，所述S3中，加入3
‑
(BOC
‑
氨基)溴丙烷的乙醇溶液是指使用蠕动泵滴加3
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(BOC
‑
氨基)溴丙烷的乙醇溶液。
[0025]具体地，所述蠕动泵的滴速为4
‑
6kg/min。
[0026]具体地，所述S5中，调整pH是指向第一反应釜中缓慢加入稀盐酸，搅拌30分钟后进行pH复测，保证pH稳定在7
‑
8。
[0027]具体地，所述S6中，所述搅拌的时间为30分钟，所述静置的时间为30分钟。
[0028]具体地，所述S7中，调整pH是指向第二反应釜中加入K2CO3水溶液，搅拌30分钟后进行pH复测，保证pH稳定在10
‑
11。
[0029]具体地，所述S8中，所述搅拌的时间为30分钟，所述静置的时间为30分钟。
[0030]本专利技术的有益效果包括：
[0031](1)本专利技术反应工艺设计合理，使用高哌嗪和3
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(BOC
‑
氨基)溴丙烷作为主底物，相比起价格昂贵的1
‑
高哌嗪羧酸苄酯，本专利技术提供的制备方法通过修改合成路线，通过使用廉价易得的高哌嗪和3
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(BOC
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氨基)溴丙烷，降低了反应的原料成本。
[0032](2)本专利技术提供的反应方法，仅通过一步法即可合成产物(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯，合成路线短，操作相对方便，产物无需过柱纯化，且收率较高，能达到90％以上。
[0033](3)本专利技术提供的制备方法，相比现有技术，反应原料和相关溶剂对环境的污染较少，且不产生有害物质，环保性较好。
[0034](4)本专利技术提供的制备方法，无需通过钯催化氢化或与之类似的危险性高的催化反应，有利于生产安全。
附图说明
[0035]图1为本专利技术的(叔丁基(3)
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1,4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，在有机溶剂的存在下，以高哌嗪和3
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(BOC
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氨基)溴丙烷为底物，在65
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75℃条件下，生成产物(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯，所述制备方法的步骤如下：S1、在氮气保护下，控制第一反应釜内温度为20
‑
30℃，向第一反应釜内加入乙醇并开启搅拌；S2、保持氮气保护和温度不变，向第一反应釜内加入高哌嗪，之后升温至65
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75℃；S3、保持氮气保护和温度不变，向第一反应釜内加入3
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(BOC
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氨基)溴丙烷的乙醇溶液，反应体系保温搅拌8小时；S4、调整温度至45
‑
55℃，压力≤
‑
0.08Mpa下，将反应体系减压浓缩至无馏分；S5、控制温度为10
‑
30℃，调整pH至7
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8，搅拌30分钟；S6、控制温度为20
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30℃，向第一反应釜内加入乙酸乙酯EtOAc并搅拌，静置后分液，将下层中无杂质的水相转移至第二反应釜中待处理；S7、控制温度为10
‑
30℃，调整pH至10
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11，搅拌30分钟；S8、控制温度为20
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30℃，向第二反应釜内加入二氯甲烷DCM并搅拌，静置后分液，将下层有机相转移至第三反应釜中待处理；S9、控制温度为20
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30℃，向抽滤器中加入Na2SO4和第三反应釜中的有机相，进行抽滤，使用二氯甲烷DCM淋洗滤饼，得到滤液，调整温度至45
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55℃，压力≤
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0.08Mpa下，将滤液减压浓缩至无馏分，得到产物(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯。2.如权利要求1所述的(叔丁基(3)
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1,4
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二氮杂卓
‑1‑
丙基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。3.如权利要求1所述的(叔丁基(3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德奎，吕玉莹，王冬，商德居，尹云星，
申请(专利权)人：常熟药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：