一种(S)-2-(4-溴苯基)丙酸的制备方法技术

本发明专利技术公开一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物制药合成
，特别是涉及一种(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法。

技术介绍

[0002](S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸作为重要的化学中间体，广泛应用于各种医药合成(如细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 12/13或组织蛋白酶K抑制剂)。(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的结构为：
[0003][0004]目前，现有技术中，(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法主要有以下四种：
[0005](1)通过金属催化剂(如Pd，Ni)，手性膦配体不对称合成单一的手性异构体，但有重金属污染，且对映选择性不高(85％～91％e.e.)。
[0006](2)通过马肝醇脱氢酶催化醛的歧化反应，但使用本方法，反应体积较大，不适宜反应的放大生产，且对映选择性过量值只有84％。
[0007](3)如申请号为CN202080026783.4，名称为“作为选择性CDK12/13抑制剂的取代5
‑
环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基
‑
胺衍生物”的专利技术专利，通过手性恶唑烷酮(Evans辅基)或手性醇诱导合成单一构型酰胺或酯，但本方法在产物脱除时需用到危险试剂过氧化氢，容易对实验室安全或生产安全造成较大威胁。
[0008](4)如申请号为US7312353，名称为“夹心半胱氨酸蛋白酶抑制剂”的美国专利技术专利中，使用化学拆分法，该方法需先和手性胺反应合成盐，然后在通过碱化游离方，最后得到单一构型，但该方法的整体反应周期长，且可能需要多次拆分，才可得到合格的手性异构体。
[0009]因此，本领域需要一种(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法，在保持较高的对映选择性的前提下能够适应工业放大生产，还能保证反应的安全，在减少周期、降低成本的同时，做到绿色环保。

技术实现思路

[0010]为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]一种(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法，在有机溶剂和缓冲溶液存在下，底物在水解酶的催化下，发生不对称水解反应，生成产物(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸，所述制备方法的步骤如下：
[0012]S1、将有机溶剂、缓冲溶液、底物和水解酶加入反应器中，调节反应体系pH值并使其保持在6.0
‑
8.0，在20℃
‑
35℃条件下，进行不对称水解反应，反应时间为20
‑
33小时；
[0013]S2、调节pH值至9，对反应液进行过滤并萃取，再调节水相的pH至3后再次进行萃
取，合并有机相后进行除水和浓缩，获得粗产物；
[0014]S3、将获得的粗产物进行打浆、过滤和干燥，得到纯产物；
[0015]S4、回收反应液中的(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯，对(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯进行消旋化；
[0016]S5、将消旋化后的(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯作为底物，重复S1、S2和S3的操作，获得纯产物(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸。
[0017]具体地，所述底物选自2
‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯或其酯类衍生物。
[0018]具体地，所述水解酶选自脂肪酶、酯酶或蛋白酶。
[0019]具体地，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、异丙醚、甲叔醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种的混合。
[0020]优选地，所述有机溶剂选自异丙醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种的混合。
[0021]具体地，所述缓冲溶液为可在pH6.0
‑
8.0范围内缓冲的缓冲液。
[0022]优选地，所述缓冲液为磷酸盐缓冲溶液。
[0023]具体地，所述磷酸盐缓冲溶液的摩尔浓度为0.1
‑
0.3mol/L，pH值为6.0
‑
8.0。
[0024]具体地，所述不对称水解反应的pH值采用氢氧化钠溶液进行调节，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.5mol/L或1.0mol/L。
[0025]具体地，所述S2中，所述过滤是指使用硅藻土过滤反应液，去除酶蛋白，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯，所述除水的干燥剂的为无水硫酸钠。
[0026]具体地，所述S3中，所述打浆的溶剂为甲叔醚，所述甲叔醚的体积为粗产物的0.5倍。
[0027]本专利技术的有益效果包括：
[0028](1)本专利技术反应工艺设计合理，使用水解酶催化的方法高效制备(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸，相比起现有技术，本专利技术提供的制备方法，由外消旋体一步制备单一构型的羧酸，实现了较高底物浓度(100g/L)和较大反应规模(大于50kg)，较高对映选择性得到(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸。
[0029](2)本专利技术提供的反应方法，通过回收(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯，将其消旋化，再次酶催化水解，将反应总收率提高至68％，避免了化学原料的浪费。除此之外，本专利技术提供的方法，原料廉价易得，因此也降低了反应成本。
[0030](3)与不对称合成法相比，本专利技术提供的制备方法反应条件温和，绿色环保，避免了使用危险试剂H2O2及金属催化剂，保证了实验室或生产中的安全性。
[0031](4)与化学拆分法相比，本专利技术提供的制备方法，产物的收率显著提高，且缩短了反应周期。
[0032](5)与马肝醇脱氢酶催化醛的歧化反应相比，本专利技术的制备方法可适应的反应底物浓度更大，更适宜工业放大生产，实用性显著提升。
附图说明
[0033]图1为本专利技术的(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的合成路线图；
[0034]图中，LDA为二异丙基氨基锂，MeI为碘甲烷，MeONa为甲醇钠。
具体实施方式
[0035]下面将对本专利技术的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，在有机溶剂和缓冲溶液存在下，底物在水解酶的催化下，发生不对称水解反应，生成产物(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸，所述制备方法的步骤如下：S1、将有机溶剂、缓冲溶液、底物和水解酶加入反应器中，调节反应体系pH值并使其保持在6.0
‑
8.0，在20℃
‑
35℃条件下，进行不对称水解反应，反应时间为20
‑
33小时；S2、调节pH值至9，对反应液进行过滤并萃取，再调节水相的pH至3后再次进行萃取，合并有机相后进行除水和浓缩，获得粗产物；S3、将获得的粗产物进行打浆、过滤和干燥，得到纯产物；S4、回收反应液中的(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯，对(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯进行消旋化；S5、将消旋化后的(R)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯作为底物，重复S1、S2和S3的操作，获得纯产物(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸。2.如权利要求1所述的(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，所述底物选自2
‑
(4
‑
溴苯基)丙酸甲酯或其酯类衍生物。3.如权利要求1所述的(S)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，所述水解酶选自脂肪酶、酯酶或蛋白酶。4.如权利要求1所述的(S)
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张金玲，杨建新，王兴初，冯红涛，郭荏耘，尹云星，
申请(专利权)人：常熟药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：