一种4,4-二吡咯-2,2-联吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4,4

【技术实现步骤摘要】
一种4,4
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二吡咯
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2,2
‑
联吡啶的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药和化学合成
，特别涉及一种4,4
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二吡咯
‑
2,2
‑
联吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶作为重要的化学中间体，广泛应用于各种医药合成，也可作为配体参与多种偶联反应。4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶的结构为：
[0003][0004]之前的文献报道的4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶的制备方法主要有两种：一是原料先用三丁基氯化锡合成锡试剂再进行stille反应，合成需要两步(见图1)，第一步需要用到易燃易爆化合物n
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BuLi和剧毒化合物三丁基氯化锡，操作困难；第二步需要用到钯催化剂，价格昂贵，废弃的钯对环境造成污染，且合成收率只有45％，两步的总收率只有39％，收率较低。第二种方法的合成原料不易得，也需两步合成得到(见图2)，先烷基化后经还原反应得到，收率只有47％。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是提供一种4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶的制备方法，技术方案如下：
[0006][0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供的一种4,4
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二吡咯
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2,2
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联吡啶的制备方法，其特征在于：底物4,4
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二溴
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2,2
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联吡啶在四氢吡咯作用下发生烷基化反应从而一步合成产物4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶。
[0008]具体的，所述四氢吡咯既是反应物，还是所述反应的碱和溶剂。
[0009]具体的，所述底物和所述四氢吡咯的投料质量体积比是1：(10～20)。
[0010]具体的，反应温度是70～90℃。
[0011]具体的，反应时间是10～24小时。
[0012]具体的，所述制备方法还包括：通过TLC检测所述底物消失，LCMS检测到所述产物后的纯化处理。
[0013]具体的，所述TLC检测采用石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.4，Rfproduct＝0.05的条件。
[0014]具体的，所述LCMS检测的条件是仪器:Shimadzu LC
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30AD型号:LCMS
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2020；流动相A:水+0.04％三氟乙酸；流动相B:乙腈+0.02％三氟乙酸；洗脱程序：流动相A+流动相B＝100％，0min，流动相A体积占5％，流动相B体积占95％；2min，流动相A体积占95％；[M+H]+＝295.2；总流量:1.5000mL/min；柱温:40℃。
[0015]具体的，所述纯化处理包括：反应液降至室温，缓慢倒入100mL的KOH(1mol/L)中，搅拌0.5～2小时，析出大量白色固体，过滤后用水淋洗滤饼，淋洗后的滤饼加入专用溶剂中搅拌，搅拌均匀后过滤得到白色固体粉末，固体真空干燥。
[0016]具体的，所述专用溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2
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二氯乙烷、甲基叔丁基醚的任意一种。
[0017]本专利技术中底物4,4
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二溴
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2,2
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联吡啶在四氢吡咯存在下发生烷基化反应一步合成生成产物4,4
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二吡咯
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2,2
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联吡啶。与文献中的还原合成方法相比，底物4,4
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二溴
‑
2,2
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联吡啶价格便宜易得，可大量供应，降低反应成本，提高反应收率；与文献中的Stille coupling合成方法相比，操作简单，避免了危险试剂n
‑
BuLi和三丁基氯化锡的使用。四氢吡咯既作为反应物，也作反应溶剂和碱。本反应一步反应得到目标产物，投料过程操作简单，反应温度70℃～90℃。反应干净，后处理简单，不需要复杂的纯化过程，简单的打浆就可以得到纯品，省掉了柱分纯化，提高了收率，缩短了生产周期，降低了成本，不会生成对环境有害的副产物。
附图说明
[0018]为了更清楚地说明本专利技术的技术方案，下面对本专利技术所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0019]图1为一种现有技术的合成路线；
[0020]图2为另一种现有技术的合成路线；
[0021]图3为本专利技术的合成路线。
具体实施方式
[0022]下面将结合附图，对本专利技术中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0023]实施例1
[0024]在一个干燥且干净的100mL反应瓶中加入底物(4,4
‑
二溴
‑
2,2
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联吡啶)(2g，1eq)和四氢吡咯(40mL，20倍体积)，升高温度至90℃反应16小时。TLC检测原料消失，LCMS检测原料完全转化成产品。反应液降至室温，缓慢倒入100mL的KOH(1mol/L)中，搅拌0.5小时，析出大量白色固体，过滤，用水淋洗滤饼。滤饼加入二氯甲烷溶剂中搅拌，搅拌状态均匀，过滤得到白色固体粉末，固体真空干燥，得到1.6g类白色固体即产物4,4
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二吡咯
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2,2
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联吡啶，收率84.9％，分析纯度99.6％。
[0025]产物4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶的核磁如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.27(d,J
＝4Hz,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,2H),6.38
‑
6.40(m,2H),3.41
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3.44(m,8H),2.01
‑
2.04(m,8H)。
[0026]上述TLC检测的条件：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，RfSM＝0.4，Rfproduct＝0.05。
[0027]上述LCMS检测的条件：仪器:Shimadzu LC
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30AD、型号:LCMS
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2020；流动相A:水+0.04％三氟乙酸、流动相B:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4,4
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二吡咯
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2,2
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联吡啶的制备方法，其特征在于：底物4,4
‑
二溴
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2,2
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联吡啶在四氢吡咯作用下发生烷基化反应从而一步合成产物4,4
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二吡咯
‑
2,2
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联吡啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯既是反应物，还是所述反应的碱和溶剂。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述底物和所述四氢吡咯的投料质量体积比是1：(10～20)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度是70～90℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应时间是10～24小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：通过TLC检测所述底物消失、LCMS检测到所述产物后的纯化处理。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述TLC检测采用石油...

【专利技术属性】
技术研发人员：张改苗，刘菲，张俊，商德居，尹云星，
申请(专利权)人：常熟药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：