一种左旋肉碱的制备方法技术

本发明专利技术提供一种左旋肉碱的制备方法，包括如下步骤：使三甲胺盐酸盐水溶液与S

【技术实现步骤摘要】
一种左旋肉碱的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种左旋肉碱的制备方法。

技术介绍

[0002]L
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肉碱，又称肉毒碱、维生素BT、左卡尼汀，化学名称为β
‑
羟基
‑
γ
‑
三甲铵丁酸，L
‑
肉碱的分子式为C7H
l5
NO3，分子量为161.20，是一种白色晶状体或白色透明细粉，带有特殊腥味，容易吸潮。在1905年，俄国科学家以Gulewitsch为首的研究小组首次从肉提取物中发现肉碱，1927年Tomia研究小组运用化学合成的方法确定其化学结构。
[0003]目前，关于L
‑
肉碱的合成方法主要有提取法、化学合成法和生物合成法，而化学合成法又可分为化学拆分法、不对称合成和不对称催化。化学拆分法主要是使用拆分剂拆分DL
‑
肉碱或中间体来制备L
‑
肉碱；不对称合成法可采用光学纯环氧氯丙烷、D
‑
甘露糖、D
‑
苹果酸、(S)
‑3‑
羟基
‑
γ
‑
丁内酯等原料来合成L
‑
肉碱；不对称催化主要以氯乙酰乙酸乙酯为原料经不对称催化氢化制得高光学纯度的R
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，进而转化为L
‑
肉碱。但是，大多数合成工艺均存在过程复杂、收率低、成本高以及三废量大难以处理等问题，无法实现产业化，因此目前工业上应用的最多的是环氧氯丙烷法。它以手性salen
‑
Co(III)为催化剂，拆分外消旋的环氧氯丙烷，得到手性原料S
‑
环氧氯丙烷，再经由三甲胺开环、氰化钠取代合成左氯化肉碱腈(中间体)，然后中间体经盐酸水解得到L
‑
肉碱盐酸盐，最后经离子交换脱去氯离子后得到最终产物L
‑
肉碱。
[0004]在传统工艺中，以S
‑
环氧氯丙烷为原料需要经过季铵化反应、氰化反应、水解反应以及离子交换反应等步骤才能得到最终产品L
‑
肉碱。虽然该合成路径已经实现了大规模的工业化生产，但是由于要使用到剧毒的氰化钠参与反应，并且反应之后会产生大量含氰含盐的废水。一方面中间产物L
‑
氯化肉碱腈与反应液中的氯化钠难以分离，增加了后处理的难度；另外一方面生成的含氰含盐的废水处理难度极大，需要蒸干后分离成固体氯化钠(固废)和废水分别进行处理，环保压力较大，经济成本较高，不符合绿色环保的生产理念。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种左旋肉碱的制备方法，本专利技术的方法以S
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(
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)
‑
环氧氯丙烷为起始原料，合成工艺简单、绿色环保、成本低、收率高、适宜于工业化生产。
[0006]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种左旋肉碱的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)使三甲胺盐酸盐水溶液与S
‑
(
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)
‑
环氧氯丙烷进行季铵化反应，得到第一反应液；
[0009](2)将所述第一反应液与3
‑
巯基丙酸混合，加入氢氰酸进行氰化反应，得到第二反应液；
[0010](3)使所述第二反应液在酸性条件下水解，得到含有左旋肉碱的水解液。
[0011]本专利技术的制备方法中，在氰化反应开始前，加入适量3
‑
巯基丙酸，可以抑制氰化反应过程中氰化物的聚合，减少副反应，提高反应收率。
[0012]优选地，步骤(1)中，所述季铵化反应在催化剂的作用下进行。优选地，所述催化剂选自甲醇、乙醇和丙酮。更优选地，所述催化剂是甲醇。
[0013]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(1)中，所述三甲胺盐酸盐水溶液的质量浓度为40％～60％，例如40％、45％、50％、55％、60％。
[0014]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(1)中，所述S
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(
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)
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环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐水溶液的质量比为1：(1～3)，例如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.8等，优选1：(1.5～2.5)。
[0015]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(1)中，先将所述三甲胺盐酸盐水溶液与所述催化剂混合，再滴加S
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(
‑
)
‑
环氧氯丙烷进行季铵化反应。优选地，所述催化剂的用量为所述三甲胺盐酸盐水溶液质量的0.1
‑
10％，例如0.2％、0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、2％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％，优选1
‑
3％。优选地，所述滴加的时间是3～5小时。
[0016]根据本专利技术的一些实施方式，所述季铵化反应的温度为30～45℃，优选35～40℃。
[0017]根据本专利技术的一些实施方式，所述季铵化反应的时间为1～2小时。
[0018]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(2)中，所述氢氰酸的质量与所述S
‑
(
‑
)
‑
环氧氯丙烷的质量比为(0.2～0.6)：1，例如0.25:1、0.28:1、0.3:1、0.31:1、0.33:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.55:1，优选(0.3～0.4)：1。
[0019]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(2)中，所述3
‑
巯基丙酸的用量为所述第一反应液总质量的0.05％～0.3％，例如0.08％、0.1％、0.12％、0.15％、0.18％、0.2％、0.25％、0.28％，优选0.1％～0.2％。
[0020]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(2)中，先将所述第一反应液的pH调至7.5
‑
8.0例如7.6、7.7、7.8、7.9等，再与3
‑
巯基丙酸混合，然后升温至55
‑
60℃后再加入氢氰酸进行氰化反应。
[0021]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(2)中，所述氰化反应的温度为45
‑
70℃，例如48℃、50℃、55℃、58℃、60℃、65℃、68℃等，优选55
‑
60℃。
[0022]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(2)中，所述氰化反应的时间是2～3小时。
[0023]根据本专利技术的一些实施方式，步骤(3)中，所述水解的pH为0.5～2，例如0.8、1.0、1.2、1.5、1.8等，优选1～1.5。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋肉碱的制备方法，包括如下步骤：(1)使三甲胺盐酸盐水溶液与S
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(
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)
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环氧氯丙烷进行季铵化反应，得到第一反应液；(2)将所述第一反应液与3
‑
巯基丙酸混合，加入氢氰酸进行氰化反应，得到第二反应液；(3)使所述第二反应液在酸性条件下水解，得到含有左旋肉碱的水解液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述三甲胺盐酸盐水溶液的质量浓度为40％～60％；和/或所述S
‑
(
‑
)
‑
环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐水溶液的质量比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2.5)。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述季铵化反应在催化剂的作用下进行，优选地，所述催化剂选自甲醇、乙醇和丙酮，更优选地，所述催化剂是甲醇。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，先将所述三甲胺盐酸盐水溶液与所述催化剂混合，再滴加S
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(
‑
)
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环氧氯丙烷进行季铵化反应；优选地，所述催化剂的用量为所述三甲胺盐酸盐水溶液质量的0.1
‑
10％，优选1
‑
3％；和/或，所述季铵化反应的温度为30～45℃，所述季铵化反应的时间为1～2小时。5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：段小瑞，李涛，蔡奇峰，张浩，汪洪湖，方岩，
申请(专利权)人：安徽泰格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：