本发明专利技术涉及用于缓解绝经相关症状的激素替代疗法、相关化合物和相关包装单元，其基于以特定每日剂量向雌性哺乳动物施用雌四醇成分，任选地与孕激素成分组合。与目前可用于缓解绝经相关症状的方法相比，本发明专利技术的疗法在统计学上显示出显著的功效，并在副作用方面具有有利性质。有利性质。
【技术实现步骤摘要】
化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
[0001]本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2019年4月19日；申请号：201980026758.3(国际申请号：PCT/EP2019/060220)；专利技术名称：化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途的分案申请。
专利
[0002]本专利技术涉及用于缓解绝经相关症状的激素替代疗法、相关化合物和相关包装单元，其基于以特定每日剂量向雌性哺乳动物施用雌四醇成分，任选地与孕激素成分组合。
[0003]如本文进一步详细描述的，与目前可用于缓解绝经相关症状的方法相比，该疗法在统计学上显示出显著的功效，并在副作用方面具有有利性质。
技术介绍
[0004]激素替代疗法(HRT)用于描述雌激素的非对抗性使用(对于接受子宫切除术的女性)或雌激素
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孕激素联合治疗(对于仍然有子宫的女性)。HRT的目标是缓解更年期症状，最重要的是缓解血管舒缩症状(VMS)，例如热潮红。对雌激素治疗有反应的与围绝经期(perimenopause)和绝经有关的其他疾病和症状包括骨质疏松症、阴道萎缩和睡眠障碍(当与热潮红相关时)。
[0005]VMS最常发生在绝经过渡期的后期和绝经后的早期。VMS是最重要的更年期主诉。估计表明，大约有75％的50岁以上的女性会受热潮红的困扰(Utian等人,2005,"Comparative controlled trial of a novel oral estrogen therapy,estradiol acetate,for relief of menopause symptoms"Menopause 12(6)：708
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715)。大多数人经历了大约两年的热潮红，但大约10％的人遭受了超过10年的痛苦(Rodstrom等人,2002,"A longitudinal study of the treatment of hot flushes：the population study of women in Gothenburg during a quarter of a century"Menopause 9(3)：156
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161)。VMS可能导致身体和心理
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社会障碍，从而降低生活质量，并且这是女性可能因为更年期而寻求医疗服务的主要原因之一(Santoro,2008,"Symptoms of menopause：hot flushes"Clin Obstet Gynecol 51(3)：539
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548)。
[0006]阴道和尿道的上皮层对雌激素非常敏感，且雌激素缺乏会导致两者的上皮细胞变薄。这导致外阴阴道萎缩(VVA)和泌尿系统疾病，引起阴道干燥、瘙痒、性交困难、排尿困难、尿频和复发性尿路感染风险增加的症状。2014年初，国际女性性健康研究学会(ISSWSH)和北美更年期学会(NAMS)批准了新术语“更年期泌尿生殖系统综合征(GSM)”以取代VVA术语。使用这种新术语的理由是VVA术语限制性过强，而GSM是一个更全面的术语，包括有症状的VVA以及与低雌激素水平有关的下尿路症状(Portman等人,2014,"Genitourinary syndrome of menopause：new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women's Sexual Health and the North American Menopause Society"Menopause 21(10)：1063
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1068)。请注意的是，在FDA和EMA发布的行业指南中尚未采用GSM术语，因此本文将使用VVA术语。
[0007]雌激素疗法仍然是缓解更年期症状特别是VMS的黄金标准。所有给药途径似乎对缓解症状均同样有效，但是它们的代谢作用不同。雌激素应连续给药；在日历月的第1天至第25天给药雌激素的过往治疗方案被认为是过时的。女性通常会在停药期间获得VMS，并且每月停止几天没有已知的优势。
[0008]目前的HRT，所有子宫完整的女性除雌激素外还需要孕激素以预防子宫内膜增生
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以及随后的癌变
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其发生在仅6个月的雌激素治疗之后。孕激素可以连续或顺序给药(例如，每月10至14天或每3个月14天)。
[0009]雌激素疗法是在美国和欧洲用于绝经期VMS的最持久有效的治疗方法。遵循基本女性健康倡议出版物中报告的安全性问题(Anderson等人,2004,"Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy：the Women's Health Initiative randomized controlled trial"JAMA 291(14)：1701
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1712)以及对于持续的受试者治疗要求，临床医生面临的挑战是确定缓解绝经症状的雌激素的最低有效剂量(Simon等人,2007,"Menopausal hormone therapy for vasomotor symptoms：balancing the risks and benefits with ultra
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low doses of estrogen"Expert Opin Investig Drugs 16(12)：2005
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2020)。另外，开发比目前使用的雌激素更安全的雌激素也是一个挑战。
[0010]在2016年出版物中，Coelingh Bennink等人(“Clinical effects of the fetal estrogen雌四醇in a multiple
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rising
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dose study in postmenopausal women”,Maturitas,2016Sep；91：93
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100)报告了一项对49位绝经后女性的部分随机、开放标签、多剂量增加(multiple
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rising
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dose)的研究，这些女性每天接受2mg雌四醇或2mg戊酸雌二醇持续治疗28天(研究的随机部分)，然后每天以10、20和40mg雌四醇的剂量逐步增加剂量(研究的非随机部分)。作者比较了戊酸雌二醇(2mg)和仅两种剂量的雌四醇(2和10mg)对筛查每周>35次热潮红的受试者的热潮红的缓解效果(请注意表1)。作者报告称，每天剂量为2mg雌四醇，热潮红和出汗的平均次数减少，而同时在2mg雌四醇组中发现子宫内膜厚度稳定，但在10mg雌四醇组中增加(摘要)。
[0011]从这项研究中，由于作者没有测量20mg和40mg雌四醇组中的VMS，因此对于技术人员显而易见的是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.包含雌四醇成分的组合物在制备用于缓解绝经相关症状的药物中的用途，其中所述绝经相关症状选自心理性绝经相关症状、关节痛和糖尿病，并且其中所述药物以相当于约15mg至约25mg雌四醇的每日剂量给药。2.根据权利要求1的用途，其中所述绝经相关症状是心理性绝经相关症状，其选自:失眠、睡眠障碍、焦虑、神经紧张及其组合。3.根据权利要求1的用途，其中所述绝经相关症状为心理症状或糖尿病，优选地，其中所述绝经相关症状为心理症状或糖尿病，并且其中所述药物以相当于约15mg至约20mg雌四醇的每日剂量给药。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述绝经相关症状为关节痛，并且其中所述药物以相当于约20mg至约25mg雌四醇的每日剂量给药。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述药物以相当于约20mg的每日剂量给药。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物每日施用至少4周，优选至少12周。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中额外使用包含孕激素组分的第二组合物。8.根据权利要求7的用途，其中所述孕激素组分选自屈螺酮、孕酮和地屈孕酮。9.根据权利要求8的用途，其中孕酮以50mg至200mg的每日剂量给药。10.根据权利要求1到9中任一项所述的用途，其中额外使用包含巴多昔芬的第二组合物。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述包含孕激素组分或巴多昔芬的第二组合物与包含雌四醇组分的组合物相同。12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述雌四醇组分为雌四醇，优选为雌四醇一水合物。13.根据权利要求1到12中任一项所述的用途，其中所述药物被配制成口服剂量单位。14.根据权利要求13所述的用途，其中所述口服剂量单位被配制成对应于每日剂量单位。15.根据权利要求11到14中任一项所述的用途，其中所述药物存在于包装单元中，所述包装单元包含至少14个、优选至少...
【专利技术属性】
技术研发人员：M塔齐奥克斯，G劳辛，M乔斯特，M马维特，
申请(专利权)人：埃斯特拉私人有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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