副作用降低的避孕药组合物制造技术

本发明专利技术涉及当与其它复方口服避孕药相比时副作用的风险降低(包括QT间期延长的风险降低，睾酮减少的风险降低，以及C反应蛋白水平升高的风险降低)的复方口服避孕药。本文所述的雌四醇/屈螺酮复方口服避孕药显示出有利的孕激素成分药代动力学。在复方口服避孕药中使用特定的雌激素成分相比于目前可用的复方口服避孕药带来多重有益效果。避孕药带来多重有益效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】副作用降低的避孕药组合物


[0001]本专利技术涉及口服避孕药。特别地，本专利技术涉及包含雌四醇和孕激素成分如屈螺酮的复方口服避孕药，其显示出有利的药代动力学孕激素特征，且副作用降低。本专利技术还涉及避孕方法及其用途。

技术介绍

[0002]随着时间的推移，多种避孕药已被开发出来，并使妇女具有提高的自由生育权利(Liao和Dollin,Half a century of the oral contraceptive pill,Can Fam Physician.2012)。在全球女性中尤为普及的一种类别的避孕药是复方口服避孕药(COC)类。这些COC典型地含有雌激素和孕酮的组合，并且通常优于以极严格的每天给药时间和不可预测的出血模式为特征的仅含孕酮的口服避孕药(pills)。最初，COC含有高剂量的雌激素(>50μg)和孕激素如炔诺酮、利奈孕醇、双醋炔诺醇、异炔诺酮和诺塞甾酮(即第一代COC)，导致相当大的副作用风险，包括心血管效应。在持续研究和上市后安全性评价的驱使下，已经开发出新近的COC制剂，包括将炔雌醇(典型地<50μg)与睾酮衍生的孕酮如炔诺孕酮和左炔诺孕酮组合的COC(即第二代COC)，以及将炔雌醇与左炔诺孕酮衍生的孕酮(包括去氧孕烯或孕二烯酮)组合的COC(即第三代COC)。最近，开发出将作为孕酮组分的屈螺酮与炔雌醇组合的第四代COC。最近开发的这代孕酮更特异性地结合黄体酮受体，从而减少雄激素、雌激素、或糖皮质激素相关的副作用，显示出对代谢参数更无倾向性的效应(Bastianelli等人,Pharmacodynamics of combined estrogen
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progestin oral contraceptives:1.Effects on metabolism,Expert Rev Clin Pharmacol,2017)。
[0003]然而，据报道，当与第二代COC相比时，使用第四代COC会带来增加的副作用风险，包括静脉血栓栓塞事件(Dinger等人,Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest
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and drospirenone
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containing oral contraceptives:results from a German case
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control study,J Fam Plann Reprod Health Care.2010)。此外，据报道第四代COC特别地促成受试者的QT间期延长，这是由雌激素的QT延长效应和屈螺酮的QT延长效应引起(Sedlak等人,Sex hormones and the QT interval:a review,J Womens Health,2012)。QT延长反映延迟的心室复极，并且与心律失常的发展，或甚至与心脏骤停事件的发生相关联。此外，COC的总体抗雄激素效应是游离睾酮减少的原因，这一现象在本领域中主要归因于制剂中所含的有效雌激素。低游离睾酮水平与女性性功能障碍相关，包括但不限于缺乏性欲(de Castro Coelho和Barros,The Potential of Hormonal Contraception to Influence Female Sexuality,Int J Reprod Med,2019)。游离睾酮还被报道对QT间期具有普遍缩短效应(Sedlak等人,Sex hormones and the QT interval:a review,J Womens Health,2012)。最后，在使用COC的受试者中观察到C反应蛋白(炎症标记物)的增加。C反应蛋白是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)中最广泛研究的炎症生物标记物。多项流行病学研究在C反应蛋白的升高的血清或血浆浓度与潜在动脉粥样硬化的患病率、患有确定疾病的患者中复发性心血管事件的增加的风险，以及处于动脉粥样硬化风
险中的个体中首次心血管事件的增加的发病率之间的显著相关性方面达成共识(Crea和Morrow,C
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reactive protein in cardiovascular disease,UpToDate,2019)。C反应蛋白是否是指示对炎症刺激的急性期反应的非特异性标记物，或者C反应蛋白是否是动脉粥样硬化的临床影像学中的直接参与者至今仍不清楚。
[0004]雌四醇是在妊娠期间产生的天然雌激素(Holinka等人,Estetrol:a unique steroid in human pregnancy,J Steroid Biochem Mol Biol,2008)。雌四醇与孕激素屈螺酮联合使用导致了良好的排卵抑制，具有有利的阴道出血特征、良好的耐受性，以及较高的使用者满意度(Apter等人,Estetrol combined with drospirenone:an oral contraceptive with high acceptability,user satisfaction,well
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being and favourable body weight control,Eur J Contracept Reprod Health Care,2017)。
[0005]综上所述，虽然COC领域的发展导致了副作用较小的COC，但是本领域中仍然未满足解决与COC(尤其是与第四代COC)相关联的某些副作用的需求。特别地，需要解决和避免QT延长，避免C反应蛋白水平的增加，以及避免受试者中游离睾酮的减少。

技术实现思路

[0006]本专利技术人出乎意料地观察到，当与目前可用的复方口服避孕药相比时，特别是当与第四代口服避孕药(后者通常在本领域中被视为COC的最先进一代)相比时，具有如本文所述的组成的雌四醇/屈螺酮(E4/DRSP)COC显示出许多此前未知的有益效果。因此，如本文所述的E4/DRSP COC是针对本领域明显未满足的需求而开发的，即提供具有最小限度的不良副作用的含屈螺酮的COC。因此，本专利技术提供以下方面：
[0007]方面1.一种避孕药试剂盒，其包含一个或多个包装单位，其中每个包装单位包含21至28个日活性剂量单位的复方口服避孕药(COC)，并且其中每个日活性剂量单位包含：
[0008](a)1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(DRSP)；以及
[0009](b)10mg至20mg的量的作为雌激素成分的雌四醇(E4)；
[0010]其中当每天口服给药时，所述剂量单位提供血浆中DRSP的以下药代动力学特征：
[0011](i)DRSP的几何平均AUC0‑
24
为约150ng.h/ml至约1000ng.h/ml；和/或
[0012](ii)DRSP的几何平均C
max
为约10ng/ml至约100ng/ml。
[0013]更具体地，在这样的试剂盒中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.10mg至20mg的量的雌四醇，其在具有1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮(DRSP)的复方口服避孕药中作为日活性剂量单位的雌激素成分，用于当每天给药时提供血浆中屈螺酮的以下药代动力学特征：(i)屈螺酮的几何平均AUC0‑
24
为约150至约1000ng.h/ml；和/或(ii)屈螺酮的几何平均C
max
为约10ng/m至100ng/ml。2.根据权利要求1所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述日活性剂量单位提供在包含一个或多个包装单位的避孕药试剂盒中，每个所述包装单位包含21至28个所述日活性剂量单位的所述复方口服避孕药(COC)。3.根据权利要求1所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述COC以21至28个日活性剂量单位的所述COC的周期连续地使用。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中与使用包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC的受试者相比，DRSP的一种或多种副作用减少。5.根据权利要求2至4中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC是包含等效有效量的DRSP和炔雌醇(EE)的COC。6.根据权利要求2至5中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中DRSP的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC，优选地包含等效有效量的DRSP和炔雌醇(EE)的COC相关联的血浆中游离睾酮的减少。7.根据权利要求6所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC，优选地包含等效有效量的DRSP和炔雌醇(EE)的COC的受试者相比时，使用所述COC的所述受试者中游离睾酮的减少下降10％，优选地15％，更优选地20％。8.根据权利要求6或7所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述游离睾酮血浆浓度水平为基线值的至少25％，优选地至少40％，更优选地至少50％，其中所述基线值是在使用包含屈螺酮的COC之前所述受试者中的游离血浆睾酮表达水平。9.根据权利要求6至8中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用所述COC时，所述受试者中的游离睾酮浓度为至少0.09ng/dL，优选地至少0.20ng/dL。10.根据权利要求2至5中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中DRSP的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含屈螺酮的COC相关联的QT间期延长的风险，优选地其中当与使用包含屈螺酮的COC之前所述受试者的QT间期相比时，在受试者的心电图中Q波开始与T波结束之间的时间延长至少5毫秒时，认为QT间期延长。11.根据权利要求10所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使用包含作为雌激素成分的炔雌醇和等效有效量的屈螺酮的COC的受试者相比时，在使用所述COC的所述受试者中所述受试者经历QT间期延长的所述风险下降10％，优选地25％，优选地50％，更优选地90％、或100％。12.根据权利要求10或11所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中使用所述COC的受试者中的平均QT间期延长比使用包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC，优选地包含等效有效量的DRSP和炔雌醇(EE)的COC的受试者短20％，优选地35％，更优选地50％。13.根据权利要求10至12中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当与使
用包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC，优选地包含等效有效量的DRSP和炔雌醇(EE)的COC的受试者相比时，所述COC具有降低的对QT间期的雌激素相关效应。14.根据权利要求2至5中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中DRSP的所述一种或多种副作用包含或由以下组成：与在受试者中使用包含屈螺酮的COC相关联的升高的C反应蛋白血浆浓度水平。15.根据权利要求14所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当所述C反应蛋白血浆浓度水平比基线值高10％，优选地高20％，优选地高30％时，认为所述水平升高，其中所述基线值是在使用包含屈螺酮的COC之前所述受试者中的C反应蛋白血浆浓度水平。16.根据权利要求14或15所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中当使用包含屈螺酮的COC时，所述受试者中的所述C反应蛋白血浆浓度水平低于2.00mg/L，优选地低于1.75mg/L，更优选地低于1.50mg/L。17.根据权利要求1至16中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述COC以周期性周期给药，其中所述周期包含7天的免给药间隔，优选地4天的免给药间隔。18.根据权利要求1至17中任一项所述使用的10mg至20mg的量的雌四醇，其中所述COC的单一剂量单位包含约15mg的屈螺酮和约3mg的雌四醇组分。19.一种使用包含1mg至5mg的量的作为孕激素成分的屈螺酮的复方口服避孕药(COC)当每天给药时将受试者的血浆中的屈螺酮的药代动力学特征降低至以下项的方法：(i)屈螺酮的几何平均AUC0‑
24
为约150至约1000ng.h/ml；和/或(ii)屈螺酮的几何平均C
max
为约10ng/m至100ng/ml；所述方法包括给药10mg至20mg的量的雌四醇作为所述复方口服避孕药的雌激素成分。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者以21至28个日活性剂量单位的所述COC的周期连续地使用所述COC。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中与使用包含具有等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC的受试者相比，DRSP的一种或多种副作用减少。22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述包含等效有效量的DRSP和另一种雌激素的COC是包...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM福伊达特，
申请(专利权)人：埃斯特拉私人有限责任公司，
类型：发明
国别省市：