缓释医用硬膏剂制造技术

描述了基于双氯芬酸的缓释医用硬膏剂，特别是基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂，其制剂允许活性成分在24小时内连续地且以局部治疗活性浓度释放，并且还描述了用于基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂的聚合物粘合剂基质(PSA)。盐的医用硬膏剂的聚合物粘合剂基质(PSA)。盐的医用硬膏剂的聚合物粘合剂基质(PSA)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释医用硬膏剂
[0001]专利技术目的
[0002]本专利技术描述了基于双氯芬酸的缓释医用硬膏剂，特别是基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂，其制剂允许活性成分连续地且以局部治疗活性浓度释放24小时，并且还描述了用于基于双氯芬酸钠盐的医用硬膏剂的聚合物粘合剂基质(PSA)。
[0003]该硬膏剂柔软、有柔韧性，它与皮肤完美粘附，即使当应用于关节区域时也不会脱落，它可以被去除而不引起疼痛或刺激。这些特点，以及所述硬膏剂每24小时必须更换仅一次的事实，使得它特别地令患者满意。
现有技术
[0004]已知通过皮肤施用药物的可能性已有一段时间，并且是特别地引人关注，因为它是非侵入的施用方式，对于身体的代谢没有要求，并且对于患者来说比其他施用途径更舒适。患者事实上可以缓解局部疼痛而无需口服或注射药物。随着时间推移，已经开发了许多粘合剂释放系统，当应用于皮肤时，其释放活性成分。这些系统通常由称为“压敏粘合剂”(PSA)的聚合物粘合剂基质组成，其在分散体或溶液中含有关注的活性成分。基质依次铺在支撑体上并用保护层涂覆，在应用前去除保护层。聚合物基质可以是各种种类的，但通常使用丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及它们的共聚物。
[0005]在上述粘合剂释放系统的通用类别中，可以区分透皮贴剂和医用硬膏剂，它们在国际药典中被定义为不同的药物形式。
[0006]透皮贴剂(透皮贴剂，欧洲药典5.0,616(Transdermal Patches,European Pharmacopoeia 5.0,616))被定义为用于局部应用的有柔韧性的药物制剂，具有各种形状和尺寸，含有一种或多种活性成分，来被应用于健康的皮肤：活性成分被渐进释放，并且穿过皮肤后其以治疗活性量到达血流。透皮贴剂因此代表了旨在产生全身效果的施用途径，并且事实上举例来说现有技术中已知基于尼古丁的透皮贴剂用于戒烟、基于性激素(通常是雌激素)的贴剂用于更年期综合征或者基于阿片药物的用于绝症患者中疼痛的治疗。
[0007]如已经提及的，这些贴剂将药物以治疗活性量引入血流，以便其到达特定的作用位点。它们的应用本质上是更经典的全身施用途径例如口服和注射的替代物。
[0008]另一方面，医用硬膏剂是另一种东西，根据定义(医用硬膏剂，欧洲药典5.0,626)，其是用于局部应用的有柔韧性的制剂，含有一种或多种活性成分，来被应用于皮肤上，配制使得在与皮肤的紧密接触中维持活性成分，以便其缓慢释放同时在应用区域中保持富集。
[0009]因此，在这种情况下，除了以完全最小的且无治疗意义的痕量，活性成分不会进入血流，并且只有在其释放区域起作用。医用硬膏剂因此很好地定义了有局部作用的局部施用途径，并且因此在治疗局部关节或肌肉疼痛甚至慢性疼痛中是极其有用的；它们事实上在需要的地方起作用，而不进入血流，并且避免有中度毒性的药物的全身施用，所述药物例如选择性地用于上述疾病的非甾体抗炎药(NSAIDs)。
[0010]现有技术中描述了许多基于NSAIDs的用于局部用途的医用硬膏剂，特别是双氯芬酸，如已知的其是酸性分子且在水中难溶。当其通过皮肤应用被施用时，双氯芬酸的制剂性
(formulability)是复杂的：必须确保其以足够的量穿透通过皮肤用于维持施用位点上的治疗浓度水平。
[0011]因此活性成分必须通过为疏水屏障的角质层，并且在以兼具疏水和亲水性的结构和隔室为特征的下层组织中扩散。酸性、非离解形式的双氯芬酸具有极高的分配系数：分配系数为在平衡时化合物在两种不混溶溶剂的混合物中的浓度比(疏水/亲水)。它因此表示化合物的疏水性程度：该系数越高，化合物的疏水性越高。这意味着凭借其分配系数，酸性形式的双氯芬酸能容易地通过皮肤的角质层，但与此高度类似，由于其在水中的低溶解度，它在下层组织中没那么容易扩散。另一方面，当以其成盐的、疏水性较低的形式时，它能在下层组织中扩散，然而记住疏水性的程度是当然与所考虑的盐的类型相关的。这解释了通常基于双氯芬酸的用于局部应用的产品是用各种成盐的双氯芬酸配制的原因，与使用的PSA基质无关。成盐化事实上减弱了分子的疏水性，使它具有其整体上模仿皮肤的双相性的双相特征，从而确保方便的渗透和最重要地允许合适的制剂性。
[0012]对于本专利技术的目的，应记住以下内容：
[0013]WO2006097149描述了透皮贴剂，它的PSA基质基于尤特奇NE40(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1)其将各种活性成分释放入血流中，尤其当含有一些活性成分、特别是奥昔布宁时，消除了在贴剂的制备阶段期间基质本身的收缩问题；
[0014]WO2016059583描述了医用硬膏剂，它的PSA基质由387
‑
2516/87
‑
2516(丙烯酸
‑
醋酸乙烯酯共聚物，CAS 326602
‑
88
‑
4)和E100(聚(甲基丙烯酸丁酯，(2
‑
二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)1:2:1)以特定比例(50
‑
60％：6
‑
16％)组成；该混合物已经证明来确保对硬膏剂的高度粘合性，在其中分散的活性成分的优异稳定性和充分释放，所述活性成分特别是双氯芬酸以钠盐、羟乙基吡咯烷盐(也称为依泊胺)或二乙基铵盐(DEA)的形式。不管成盐的类型，存在于硬膏剂中的双氯芬酸的浓度为8至20％范围，并且平均略高于15％。然而由此配制的基质是强疏水性的，并且因此显著减慢了活性成分的完全释放；
[0015]WO2012089256描述了医用硬膏剂，其由30
‑
55％的NE40(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1)和作为增塑剂的42
‑
55％的柠檬酸的酯的PSA基质组成，其中分散有双氯芬酸二乙铵盐(DEA)，其在24小时内连续释放。双氯芬酸盐的选择不是偶然，因为专利技术人本身已经证明，用在基质、活性成分和赋形剂方面相同的组合物，双氯芬酸DEA盐以恒定、连续、延长和治疗有效的方式释放24小时；相反，双氯芬酸钠盐以最小的方式释放，绝对不适合在24小时或更短的时间间隔内发挥期望的药理效果。基本上，由此可见双氯芬酸的钠盐是绝对不适合包含在基于NE40与柠檬酸酯配制的PSA基质的医用硬膏剂中。
[0016]本专利技术的目的是克服先前指出的表征现有技术的缺点和问题。
[0017]申请人事实上已经惊人地发现，从与合适的赋形剂混合的丙烯酸乙酯
‑
甲基丙烯酸甲酯的PSA基质开始，可以制备医用硬膏剂，其能够以恒定、连续、延长的方式，以局部治疗活性剂量，释放双氯芬酸钠盐达24小时。双氯芬酸钠盐的释放具有与市场领先产品的曲线类似的曲线，如下文将证明的。
[0018]通过向基质添加通常用作抗氧化剂但从未用于本文所述目的的组分所取得的结果，表现出明显克服了现有技术：容易配制的长效医用硬膏剂事实上是可获得的，几乎没有毒性和副作用，并且令患者满意，患者在24小时内可以更换仅一次。
[0019]专利技术描述...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.医用硬膏剂，其包含
·
基层(背衬)，
·“压敏粘合剂”(PSA)基质，
·
保护性涂覆层(里衬)，其中所述PSA基质包含以下或由以下组成：
·
基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％干重；
·
选自柠檬酸的酯的增塑剂，其浓度范围为相对于基质干重的40至49％重量；
·
丁基羟基茴香醚(BHA)，其浓度范围为相对于基质干重的0.10至0.20％重量；在所述的PSA基质中分散有
·
活性成分，其为双氯芬酸钠，其浓度范围为相对于基质干重的1至20％重量。2.根据权利要求1的医用硬膏剂，其中所述柠檬酸的酯选自柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯，优选地所述酯为柠檬酸三丁酯。3.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述PSA基质包含以下或由以下组成：
·
基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其以40％重量在水分散体中，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％干重；
·
增塑剂，其为柠檬酸三丁酯，其浓度范围为相对于基质干重的45至48％重量；
·
BHA，其浓度范围为相对于基质干重的0.13至0.18％重量；相对于基质干重，双氯芬酸钠以5至10％重量范围的浓度分散于所述的PSA基质中。4.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述PSA基质包含以下或由以下组成：
·
基于以2:1比例的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其以40％重量在水分散体中，相对于基质干重，浓度等于46.3％干重；
·
柠檬酸三丁酯，相对于基质干重，浓度等于46.3％重量；
·
BHA，相对于基质干重，浓度等于0.15％重量；相对于基质干重，双氯芬酸钠以等于7.25％重量的浓度分散于所述的PSA基质中。5.根据前述权利要求的一项或多项的医用硬膏剂，其中所述基层(背衬)由无孔的100％聚酯无纺布组成。6.根据前述权...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：费迪亚医药股份公司，
类型：发明
国别省市：