用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的紫杉醇-透明质酸缀合物制造技术

描述了药物组合物，其基本上由与药理学上可接受的稀释剂/赋形剂联合在一起的紫杉醇前药组成，用于通过膀胱内滴注治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，根据每周600mg所述前药的单次剂量，或每周等于总计1200mg的两次剂量，持续治疗连续12周或6周。通过在透明质酸和化疗药物之间引入间隔物(4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的紫杉醇
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透明质酸缀合物
[0001]专利技术目的
[0002]本专利技术描述了药物组合物，其基本上由与药理学上可接受的稀释剂/赋形剂联合在一起的紫杉醇前药组成，用于根据治疗方案通过膀胱内滴注治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，所述治疗方案包括施用每周600mg所述前药的单次剂量，或每周等于总计1200mg的两次剂量，持续治疗12周或6周。
[0003]通过在透明质酸和化疗药物之间引入间隔物(4
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溴丁酸)，根据透明质酸(HA)和紫杉醇的分子之间的间接合成方法制备了所使用的紫杉醇前药。


[0004]膀胱恶性肿瘤通常由其上皮组织形成，且因此是上皮癌(carcinoma)。仅在极少数情况下，膀胱癌的起源不同，且因此它属于黑色素瘤、淋巴瘤或肉瘤的类别。大多数膀胱肿瘤是过渡性(或膀胱上皮性)上皮癌，因为它们起源于过渡性上皮。鳞状细胞膀胱上皮癌和腺上皮癌要罕见得多。
[0005]侵入逼尿肌的肿瘤被称为肌层浸润性上皮癌(MIBC)，因为它倾向于通过蔓延到淋巴结或其他器官而转移，但是，新诊断的患者中约75
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85％具有非肌层浸润性膀胱上皮癌(NMIBC)，其被分类为：
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Ta，局限于粘膜表面的乳头状上皮癌(NMIBC的约70％)；
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T1，穿过粘膜的乳头状上皮癌(NMIBC的约20％)；
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CIS(原位上皮癌)，局限于粘膜的扁平肿瘤，通常多病灶(NMIBC的约10％)，高度间变，被认为是肌层浸润性上皮癌的前体。
[0009]膀胱癌最常见的症状是血尿(尿中有血液)，在78.3％的患者中，它是裸眼看得见的宏观血尿或肉眼可见的血尿。还可能在具有影响下尿路的非特异性症状的患者中看到上皮癌嫌疑，这与其排尿困难(尿液排出困难)的频率和尿刺激的增加有关。这些症状在具有关于乳头状肿瘤的CIS的患者中更为频繁，在所有情况下，他们建议需要泌尿学评估。缺乏特异性肿瘤标志物和血尿出现的变异性是低估该肿瘤的主要原因。诊断确认是使用经尿道活组织检查的组织学检查获得的。
[0010]膀胱癌的治疗标准是经尿道切除膀胱肿瘤(TURBT)。内窥镜手术后可以进行以下治疗：
[0011]‑
对于NMIBC：膀胱内滴注化疗药物(诸如，例如丝裂霉素C)或免疫疗法(诸如卡介苗(BCG))。用BCG治疗目前是用于原位上皮癌的最佳疗法。这些滴注的目的是阻止以30
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60％的频率出现并且需要患者监控至少5年的复发。
[0012]‑
对于MIBC：通常与化疗相结合的膀胱切除术和放射疗法。
[0013]根治性膀胱切除术是外科手术，其包括移除膀胱以及可能的其他骨盆器官。
[0014]从组织学检查获得的用于疾病复发和进展的风险分类允许下面所定义的辅助治疗的机会：
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处于低复发风险的患者经受TURBT以移除所有可见的病变，随后(外科手术后最
初几个小时内)他们接受围手术期单次剂量的膀胱内化疗；
[0016]‑
处于中度复发风险和低进展风险的患者经受围手术期单次剂量的膀胱内化疗的施用，然后进行基于膀胱内化疗或免疫疗法滴注(BCG)的辅助疗法；
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处于高进展风险的患者(尤其是具有CIS的患者)总是经受用BCG膀胱内辅助疗法，但是高百分比的患者对此治疗获得了抗性。对于对BCG无反应或难治的患者，因此剩下的唯一治疗选择是根治性膀胱切除术，同时进行泌尿衍化，否则上皮癌朝浸润形式演变。
[0018]BCG是耐受性差的药物，其可以产生不同的副作用，诸如前列腺炎，睾丸炎，关节炎，罕见地还产生尿道阻塞。对BCG无反应的患者是无法从该疗法中受益的患者，他/她通常属于先前已经被BCG治疗但随后对相同疗法不再有反应的患者群，而被定义为难治的患者是对于患者药物的毒性作用远远超过益处的那些患者。
[0019]由于高复发率，膀胱癌的治疗是最昂贵的治疗之一，因此其需要用定期检查(膀胱镜检查，血液和尿液试验)的强化监测策略。
[0020]尤其，非肌层浸润性肿瘤(NMIBC)的管理要比浸润性肿瘤(MIBC)的管理更昂贵，这特别由于局部复发率高，除了化疗药物或免疫疗法药物的膀胱内滴注周期外，还涉及重复的切除术干预和对照试验；最后应该指出的是，在对用BCG治疗无反应的CIS的情况下，剩下的唯一治疗选择是根治性膀胱切除术，这是对患者的生活质量产生重要影响的非常侵入性干预。
[0021]在意大利，用于这种疾病管理的年度费用占整个健康支出的7％，因为膀胱癌是按发病率西方世界的第五癌症，且是泌尿道肿瘤中的第二肿瘤，在前列腺上皮癌之后。
[0022]紫杉醇是抗肿瘤剂(Huizing MT等人，Cancer Inv.，1995，13：381
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404)，其通过作用于细胞的细胞骨架系统的微管组织，阻止有丝分裂期间正常的组织再生，发挥其抗增殖作用。(Manfredi JJ等人，J Cell Biol，1982，94：688
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696)。
[0023]紫杉醇的主要治疗适应症是晚期乳腺癌，肺癌，对标准化疗治疗有抗性的卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌和子宫内膜的治疗。由于其高亲脂性，这种化疗药物的施用产生了许多问题，但是由于其功效，它当然还是用于局部治疗膀胱癌的候选药物；然而，用于膀胱滴注的高浓度药物引起紫杉醇穿透膀胱上皮，导致该药物的显著系统性、毒性吸收。
[0024]目前用在正常临床方案中用于紫杉醇施用的增溶溶剂是聚氧乙烯醚(35)蓖麻油EL(Cremophor EL)，但是其引起多种超敏现象。
[0025]近年来，为了克服由紫杉醇在聚氧乙烯醚(35)蓖麻油中配制而引起的问题，已经进行了许多实验尝试，其用于既使紫杉醇溶于水，又定义新的施用方法。例如，已经进行尝试将上述抗癌剂包封在由聚合物壁组成的微球、脂质体和纳米囊中，所述聚合物壁由可生物降解的共聚物(诸如聚乳酸或聚磷酸酯)和不可生物降解的共聚物(诸如乙烯
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醋酸乙烯酯)形成。
[0026]还进行了尝试通过在有机溶剂中使紫杉醇与磷脂酰胆碱/胆汁盐共沉淀来制备胶束(Nuijen B等人，Researchal New Drugs，2001，19：143
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153)。
[0027]进行了各种尝试来用环糊精增溶上述药物，但是新制剂没有得到期望的结果(Nuijen B等人，Researchal New Drugs，2001，19：143
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153)。
[0028]还已知使用PEG(聚乙二醇)用于通过其酯化使上述化疗药物衍生化，然而该新分子证明具有极高的水溶性，但稳定性有限。
[0029]最后，通过将紫杉醇与血清白蛋白(HSA)缀合开发了紫杉醇释放系统：发现紫杉醇
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HSA缀合物具有极高的水溶性，能够携带本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其基本上由与药学上可接受的稀释剂/赋形剂联合在一起的紫杉醇前药组成，用于通过膀胱内滴注治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，特别是膀胱原位上皮癌(CIS)，且优选地用于治疗对用卡介苗(BCG)治疗无反应或难治的CIS，其中所述药物组合物被施用如下：c.每周600mg的单次剂量，持续治疗12周，或d.每周总计1,200mg所述组合物的每周两次剂量，持续治疗6周，其中紫杉醇前药由借助于4
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溴丁酸的紫杉醇和透明质酸之间的缀合物组成，所述HA通过HA的羧基与4
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溴丁酸间隔物之间的酯键间接结合到紫杉醇，4
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溴丁酸间隔物又通过其羧基用酯键结合到紫杉醇的C2'上碳的羟基基团，衍生度在18
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21％重量/重量的范围内，优选20％w/w。2.根据权利要求1的药物组合物，其用于治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，特别是膀胱原位上皮癌(CIS)，且优选地用于治疗对用BCG治疗无反应或难治的CIS，其中紫杉醇
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HA前药由紫杉醇和透明质酸之间的化学缀合物组成，衍生度等于20％重量/重量。3.根据权利要求1
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2中任意一项的药物组合物，其用于治疗对用BCG治疗无反应或难治的膀胱原位上...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：费迪亚医药股份公司，
类型：发明
国别省市：