本发明专利技术描述了一类新型生物轭合物、它们的制备方法和在肿瘤领域的用途，所述生物轭合物可以经由分子间隔物借助于透明质酸和/或其衍生物和属于不同类的具有抗肿瘤活性的药物之间的间接合成获得。该新型衍生物根据键接类型和取代程度而具有不同的理化性能，这些理化性能改进它们的可耐受性和效率并且允许剂量的更精确调整，从而开拓活性靶向机理。
【技术实现步骤摘要】
通过间接化学轭合获得的透明质酸或其衍生物的抗肿瘤生物轭合物本申请是申请日为2006年8月2日、申请号为200680034187. O、专利技术名称为“通过间接化学轭合获得的透明质酸或其衍生物的抗肿瘤生物轭合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。肿瘤的出现，其增长和向原发和继发转移的发展是高度复杂的生物过程，该生物过程要求互相协调的细胞事件(有机选择性)的连续组建。由于肿瘤细胞从原发增长部位分离接着渗透到循环床和/或淋巴系统中，所以导致转移形成的肿瘤细胞的扩散发生。近几年，引起肿瘤的起始、发展、扩散和植入及其转移的生命过程的累积认识不但为研究人员提供了研究、合成和/或实验作为新抗肿瘤剂的新化学分子的可能性，而且促进了新的治疗方法的研究和完善，所述治疗方法克服了与抗肿瘤药的毒性有关系的问题并且，尤其是对引起耐上述药物性的化学-生物学机理的理解。与肿瘤的治疗有关系的主要问题之一事实上涉及在初始正反应之后肿瘤对药理学治疗的可能的“耐性”。这些“耐性”与肿瘤细胞的功能的生物/生化变异有关,例如 药物的细胞输送的改变； 相对于在可能的代谢抑制物部分上的该部分的亲合性变化； 细胞本身使药物失活能力的显著增加。近来，公开的科学实验(Mi`sra等人，The Journal of BiologicalChemistry, 2003, 278 (28) :25285-25288)已经证实用具有极低分子量的透明质酸的低聚物体外预先/共同治疗耐一些化疗药物的肿瘤细胞如何重建细胞对该药物的初始灵敏度。然而，至今获得的实验数据还没有完全阐明如何/为什么重建对化疗的灵敏性，即使已经注意到这些低聚物能够干扰对取得耐药性并因此导致肿瘤的增长和扩散负责的细胞内部的各种分子事件。上述低聚物的药理作用变得可能，原因在于，当它本身与CD-44受体(具体来说透明质酸的受体)键接时，它设法反面地干扰HA自然-受体键，即负责对许多细胞官能团并且尤其是肿瘤细胞的配位的作用力。通过其与存在于细胞膜中的其受体的键接(并且随后内陷)，HA事实上参与对细胞寿命具有本质重要性的许多事件的激发，例如，粘附/增长过程和细胞迁移的调节，它在炎性过程中进入趋化性机理，在愈合过程和，如上所述，肿瘤细胞对转移的形成的迁移中发挥重要作用。许多实体肿瘤事实上显示高量的HA，这于是可能促进肿瘤细胞部分上其它组织和器官的侵袭。肿瘤形成例如，癌瘤、黑素瘤、淋巴瘤、乳房肿瘤、结肠-直肠和肺肿瘤、过度表达跨膜受体CD44 :在这些细胞线中，采用抗受体抗体(它们随后“阻断”该受体，防止其与自然HA键接)进行的实验已经显示抑制增长和肿瘤转移的有效力力，这证实与其受体键接的HA的“干扰”如何引起对细胞寿命具有实质重要性的许多事件的失调，并因此表明HA实际参与肿瘤块的发展。众所周知，已经在肿瘤领域中已使用了数年的具有令人满意的临床效果的一些抗肿瘤药物已经被化学修饰过以 克服它们的固有毒性的问题，目的是实施由以下构成的新的治疗策略将抗肿瘤药直接引导至将它键接到HA上的肿瘤细胞，因为，如上面全面描述的那样，许多肿瘤表现型在它们的细胞表面上过度表达HA的特定CD-44受体(这是活性靶向机理，该机理通过降低药物全身毒性使该药物的细胞效力增加)。聚合物的键接和内在化还将药物运载在肿瘤细胞内部，增加其效力； 增加它们的可溶性(已经证实，脂溶药物与强亲水性分子例如，HA的键接显著地增加药物本身在循环系统中的可溶性)。化疗药物在循环床中的可溶性事实上代表它们的药理学效力的基本条件，然而，在各种肿瘤类型中证·明是极其活性的一些药物，例如，喜树碱和它们的伊立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan)衍生物,紫杉醇和生物碱,长春花属衍生物，由于它们的高不溶性而具有与静脉·内给药(和，对于激素类和抗激素类还有肌内)有关的问题，该问题可能限制和制约它们的临床应用。由于上面列举的原因(可溶性和毒性)，已经合成了新的化疗药物，它们由一些含内酯环的抗肿瘤药(如，多柔比星、紫杉醇、长春新碱、长春碱、和喜树碱的衍生物)与透明质酸(HA)的化学键(借助于由氨基酸或带短氨基酸链的肽构成的间隔物直接或间接键接)或简单的缔合产生(美国专利6，291，671)。其它轭合物包括与聚合物键接的抗肿瘤药如紫杉醇和喜树碱，该聚合物由可能与HA结合的聚谷氨酸构成(美国专利5，977，163)。其它的新型化疗药物也是已知的，代表是以共价键方式同时与HA (用二酰肼化学修饰)和载体如聚合物羟丙基甲基丙烯酰胺键接的抗肿瘤多柔比星(国际专利申请W002/090390)。新载体药物也是已知的，其由与氨基酸链化学轭合的多糖构成，该氨基酸链又以共价键方式与抗肿瘤药如多柔比星键接(美国专利5，688，931)。另外，出于同样的原因，其它的释放系统已经是成熟的，其例如在于将多柔比星包封在含HA的油脂衍生物的脂质体中。(Peer D.等人，Neoplasia, 2004，6 (4) : 343-353 ; EliazR. E.等人，CancerResearch, 2001, 61:2592-2601)。已知的是，例如，为了克服喜树碱衍生物的问题，为了改变它们的药动学性能和降低它们的毒性，增加它们的治疗效力，已经借助于由三甘氨酸肽代表的间隔物将伊立替康与该聚合物/载体羧基甲基葡聚糖轭合(Satoshi Okuno等人，CancerResearch, 2000，60:2988-2995;美国专利 5，892，043)。所得的前药已经证明在它的治疗效力方面是活性的，因为它在循环中保持延长的时段，增加其在肿瘤块中的聚集，同时降低其全身毒性；然而，对于此前描述的许多轭合物，尚不可获得明确的实验数据，证明它们相对于非轭合的药物的效力。紫杉醇的衍生物也是已知的，其以共价键方式与此前用酰肼衍生的HA键接(美国专利5，874，417)，或直接与HA键接，或借助于具有不同性质的间隔物间接地与HA键接，该间隔物能够形成增加药物的可溶性并因而增加药效的不同类型的化学键(专利申请EP1560854)。本专利技术描述并要求HA的新型轭合物，该轭合物由多糖和脂溶性抗肿瘤药如伊立替康和长春花属生物碱，或多糖与可溶或部分可溶性化疗药物如多柔比星和嘧啶的相似产物之间的间接键接获得，以克服与它们的可溶性(如果存在)、它们的毒性有关系的问题，尤其是重建和增加药物在已经对药物本身取得药理学耐性的肿瘤细胞中的治疗效力。由此前描述的衍生物代表的现有技术因此在此被超越，因为申请人能够证实本专利技术的对象的该新型轭合物的药理学优越性，这是由于这些衍生物对肿瘤细胞的极其高的细胞毒害能力。这一新型药理学效力允许在创新的化疗疗法的临床药理学中应用，用于治疗在形成多耐药性(MDR)之后不再响应任何医疗的原发和/或继发性肿瘤，所述多耐药性通常危害病人的有效治疗的可能性并因此，在最后分析中，急速地减少该病人的预期寿命。通过解决/克服MDR，本专利技术的对象的新型衍生物改变病人的最后预断，于是允许肿瘤病状的解决/减少。专利技术详述本专利技术描述并要求一类新的轭合物/衍生物和它们的制备方法，该轭合物/衍生物由借助于称作“间隔物”的分子桥 间接轭合的透明质酸(HA)(和/或其衍生物)和抗肿瘤药物构成，该分子桥由线性或支化有或者没本文档来自技高网...
【技术保护点】
经由分子间隔物，通过多糖和具有抗肿瘤作用的药物之间的间接键接获得的透明质酸和/或其衍生物的化学?药学轭合物，所述的分子间隔物与HA和/或其衍生物的羧基形成酯或酰胺键，条件是所述间隔物不是酰肼或多肽。
【技术特征摘要】
2005.08.03 IT PD2005A0002421.经由分子间隔物，通过多糖和具有抗肿瘤作用的药物之间的间接键接获得的透明质酸和/或其衍生物的化学-药学轭合物，所述的分子间隔物与HA和/或其衍生物的羧基形成酯或酰胺键，条件是所述间隔物不是酰肼或多肽。2.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中该药物选自nitrosureas、抗代谢物类、 生物碱类、抗生素类和相似的产品、生物应答修饰物、二萜类、合成激素和抗激素类。3.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是由嘧啶的相似产物如氟尿嘧啶和Ara-C构成的抗代谢物。4.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是生物碱如新长春碱、长春碱和伊立替康SN38的活性代谢物。5.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是抗生素如多柔比星。6.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是激素如雌二醇。7.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸和/或其一个衍生物的羧基处的取代程度为1-100%。8.根据权利要求7的化学-药学轭合物，其中该药物是多柔比星并且与多柔比星键接的间隔物的透明质酸的羧基处的取代程度为1_20%。9.根据权利要求7的化学-药学轭合物，其中该药物是SN38并且与SN38键接的间隔物的透明质酸的羧基处的取代程度为3-15%。10.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中该透明质酸和/或其一个衍生物具有 400至3 X IO6Da的分子量。11.根据权利要求10的化学-药学化合物，其中该透明质酸优选具有5，000至 I X IO6Da的分子量。12.根据权利要求11的化学-药学化合物，其中该透明质酸优选具有30，000至O.5 X IO6Da的分子量。13.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是与有机和/或无机碱类的盐。14.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是透明质酸与脂族、 芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的醇的酯，其中酯化百分率不高于75%。15.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是透明质酸与脂族、 芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的胺的酰胺，其中酰胺化百分率为1_10%。16.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是透明质酸的高达第 4个硫酸化程度的O-硫酸化衍生 物。17.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是酯化百分率为O.5-10%的内酯。18.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是通过N-乙酰氨基葡糖部分的去乙酰化获得的，其中去乙酰化百分率为O. 1-30%。...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·雷尼耶，F·贝泰拉，
申请(专利权)人：费迪亚医药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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