用于治疗间皮瘤的HA-紫杉醇缀合物制造技术

描述了用于间皮瘤，即恶性胸膜间皮瘤、心包间皮瘤和腹膜间皮瘤，优选地恶性胸膜间皮瘤的局部区域治疗的HA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗间皮瘤的HA
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紫杉醇缀合物
[0001]专利技术目的
[0002]本专利技术描述了透明质酸与紫杉醇的缀合物以及包含这样的缀合物以及药理学上可接受的稀释剂/赋形剂或由其组成的组合物，其用于间皮瘤、特别是恶性胸膜间皮瘤的局部区域治疗中的用途。
专利

[0003]术语浆膜或被膜(tunic)是指由称为间皮的单层扁平上皮(simple pavement epithelium)所形成的特定组织，该间皮由下面的结缔组织、血管化组织和神经支配组织维持。浆膜的功能是覆盖胸腔和腹部的器官，因此其在内脏层(覆盖器官的层或薄片)和壁层(面向壁和衬在壁上的外层或薄片)是不同的；在两个层之间确定了被称为浆膜腔的虚拟腔，其含有由间皮所产生的适量浆液，而下面的结缔组织提供血液和神经供应，间皮完全没有血管和神经。
[0004]基于所覆盖的器官或壁，浆膜被区分为：
[0005]·
覆盖心脏和纵隔，称为心包；
[0006]·
覆盖肺和胸壁，称为胸膜；
[0007]·
覆盖腹壁和其中所容纳的器官，称为腹膜；
[0008]·
覆盖睾丸，称为鞘膜；
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最后覆盖子宫，称为子宫外膜。
[0010]因此，胸膜是双壁浆膜，用其壁层覆盖并粘附到胸腔的内壁，并且用其内脏层覆盖并粘附到每个肺的远端壁。
[0011]由间皮细胞产生的赘生物被称为间皮瘤，并且因此可能来源于胸腔、腹部，并且极罕见地来源于心脏周围的腔中和覆盖睾丸的膜中。<br/>[0012]间皮瘤是一种罕见的肿瘤，即使其发病率不断上升，每百万人中具有2.2个病例，但其占所有肿瘤学疾病的小于1％；它是非常具有侵袭性的赘生物，并且最常见的形式是影响胸膜的形式：在该情况下，它被定义为恶性胸膜间皮瘤(MPM)，其占所有间皮瘤的约80％，腹膜、心包和睾丸间皮瘤更为罕见；在男性中更常见，间皮瘤的发病率随年龄增加，有75％的患者年龄超过65岁。
[0013]胸膜间皮瘤的最重要风险因素(但通常适用于所有类型的间皮瘤)以石棉暴露为代表：实际上，这些肿瘤的大部分影响主要在工作场所与该物质接触的人，或与从事该物质的工作的人一起生活。石棉是具有纤维状结构的天然矿物，属于硅酸盐的化学类别，并且由于其独特的耐热性，其在过去已经广泛用于屋顶密封和隔热(在称为Eternit的材料中)、船舶和火车、建筑物中(屋顶瓦、地板、油漆...)、消防服中、汽车中(机械部件和油漆)和其他领域中。
[0014]当该矿物被破碎时，例如在矿物提取和加工期间或含有其的材料的磨损，产生甚至长时间保持悬浮在空气中的非常细的粉末，并且其容易被吸入。该粉末可以损伤间皮细胞，甚至在暴露之后几十年引起(在一些情况下)癌症。间皮瘤的其他风险因素是：
[0015]·
猿猴病毒SV40，在1955年至1963年之间用于脊髓灰质炎疫苗中；
[0016]·
在20世纪20年代至50年代之间使用的二氧化钍；
[0017]·
对胸部和腹部的辐射。
[0018](Sekido Y.等人,Carcinogenesis,2013,34(7):1413
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9；Remon J.等人,Cancer Treat Rev,2013,39(6):584
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91)。
[0019]间皮瘤的治疗总体上取决于肿瘤位点、疾病的阶段、患者的年龄和一般健康状况。标准治疗选择包括手术、放疗和化疗。
[0020]一般而言，在I期MPM中，肿瘤局限于壁层胸膜并且其不存在于淋巴结中；在II期中，其也影响脏层胸膜、肺或膈膜；在III期中，肿瘤已经侵入胸壁的第一层、纵膈的一部分或胸壁上的点；其还可以影响心包的外表面和胸腔的两侧之一上的淋巴结；在IV期中，肿瘤已经到达其他器官(转移)，诸如肝脏、脑、骨骼或胸腔的两侧上的淋巴结。
[0021]根据最近的临床研究，化疗可以被认为是能够(至少部分地)延长患者的生命、虽然有限但可以改善其质量的唯一治疗。通常单独使用(或更通常联合使用)的批准用于这样的用途的药物是培美曲塞顺铂和雷替曲塞而丝裂霉素、长春瑞滨和吉西他滨仍处于实验阶段，然而，恶性胸膜间皮瘤MPM(像所有其他形式的间皮瘤一样)通常对这样的治疗是难治的，并且所获得的结果是适中的(Stahel RA.等人,Ann Oncol.,2015,26(8):1649
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60)。化疗剂也具有非常使人衰弱的副作用，因此在MPM的诊断时或早期症状发作时开始化疗的时机存在许多不确定性以及甚至禁忌症。
[0022]迄今为止，没有能够治疗或显著减缓恶性胸膜间皮瘤的疗法，仅可能减少其肿瘤块，从而使患者的存活期延长数月。最成功的手术涉及疾病的早期阶段，并且将术前化疗与外科手术以及后续的术后放疗组合。然而，这样的方法仅可以用于无伴随疾病的非常年轻的患者。在任何情况下，还没有在延长寿命方面显示有效益处的适当研究。不幸地，诊断之后的平均存活时间在无化疗的情况下仍为6
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9个月，在这样的疗法的情况下为12个月。
[0023]鉴于以上原因，正在测试新的药物方法，例如免疫疗法或以下治疗，其通过使用药物递送系统直接地针对赘生物的治疗。实际上，这样的系统可以将药物直接地转运到肿瘤位点，允许以比全身治疗更低剂量的化疗剂治疗赘生物，因此具有更低的毒性并产生更好的患者的生活质量，但是特别地，这样的系统在真正有效时能够显著增加癌症患者的预期寿命。
[0024]透明质酸是用于形成这样的药物递送系统的聚合物(和多糖)之一，既作为缔合聚合物又作为与许多类别的抗肿瘤药物化学结合的聚合物(Liao YH.等人,Drug Deliv.,2005,12(6):327
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42)。HA是由D
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葡糖醛酸和N
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乙酰基
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D
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葡糖胺的交替残基组成的杂多糖，其是具有50,000Da至13
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106Da的分子量的直链聚合物，取决于获得其的来源和所使用的制备方法。它天然地存在于细胞周围的凝胶中、脊椎动物有机体的结缔组织的必需物质中、关节滑液中、玻璃体液中和脐带中。HA在生物有机体中起重要作用，例如作为许多组织诸如皮肤、肌腱、肌肉和软骨的细胞的机械支持、作为细胞外基质的主要组分，而且还起另外的作用，诸如组织水合、细胞润滑、迁移和分化(Weigel P.等人,J Theoretical Biol,1986:219
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234)。
[0025]在使用HA的药物递送系统之中，紫杉醇与用酰肼分子衍生化的透明质酸(HA)的缀合物是已知的，该酰肼分子通过酰胺键与HA的羧基基团结合(Luo Y.等人,
Biomacromolecules,2000,1(2):208
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218)；然而，迄今为止尚没有已证实这样的衍生物的有效性的临床前或临床试验。
[0026]由通过间隔基缀合到紫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于间皮瘤的局部区域治疗的透明质酸(HA)
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紫杉醇缀合物，其中所述透明质酸
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紫杉醇缀合物具有在透明质酸(HA)的羧基和间隔基之间的酯键，转而借助酯键通过其羧基结合到紫杉醇的碳C2'上的羟基，其中所引入的所述间隔基是4
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溴丁酸，并且其中所述HA
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紫杉醇缀合物中紫杉醇的衍生化程度在从15％至21％重量/重量(w/w)变化的范围内。2.根据权利要求1的用于所述用途的HA
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紫杉醇缀合物，其中所述间皮瘤是恶性胸膜间皮瘤、心包间皮瘤和腹膜间皮瘤。3.根据权利要求1的用于所述用途的HA
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紫杉醇缀合物，其中所述间皮瘤是恶性胸膜间皮瘤。4.根据前述权利要求中一项或多项的用于所述用途的HA
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紫杉醇缀合物，其中给药途径是胸膜内、或腹膜内和心包内。5.根据前述权利要求中一项或多项的用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：费迪亚医药股份公司，
类型：发明
国别省市：