含有透明质酸和肌肽的药物组合物及其相关用途制造技术

描述了含有透明质酸和肌肽的药物组合物，其用于治疗和预防骨关节炎(OA)和用于治疗类风湿性关节炎(RA)。

Pharmaceutical compositions containing hyaluronic acid and carnosine and their related uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有透明质酸和肌肽的药物组合物及其相关用途本专利技术涉及含有透明质酸和肌肽的药物组合物及其相关用途。专利
骨关节炎(OA)是一种严重致残的病理学，其特征是由于基质的降解和主要的软骨细胞成分(软骨细胞)的丧失而引起的关节软骨的逐渐侵蚀。病因仍是部分未知的，但是最近的实验结果表明，在其复杂性当中可能牵涉关节的机械不平衡也可能是上述病理发作的最初原因。实际上，关节的过度和/或不正确负载会导致软骨细胞反应，这种反应在负责软骨本身降解的那些酶的合成中表现。这些蛋白酶称为金属蛋白酶(MMP)，当受到促炎细胞因子(如IL-1、IL-6和TNF-α)刺激时，由软骨细胞合成。这些细胞因子尤其是炎症病理的发作时产生并释放到关节腔中。这些细胞因子还刺激了高水平的一氧化氮的合成(由软骨细胞的凋亡导致死亡)，此外，还抑制了蛋白聚糖(基质的结构成分)的合成(DozinB.等人，MatrixBiology，2002，21：449-459)。在患有类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣性关节炎的患者的滑液中也发现了高水平的促炎分子(ArendW.P.等人，ArthritisRheum，1995，38：151-160)。类风湿关节炎(RA)是一种慢性、强直性和进行性炎性多关节炎，具有自身免疫性发病机制和病因不明，主要是由于滑膜关节会引起变形和疼痛，直至关节功能丧失。实际上，RA的进展决定了滑膜强烈的炎症反应，随之而来的是细胞肿胀，滑液过多和纤维组织的发育。更具体地说，滑膜是由滑膜细胞(巨噬细胞和纤维蛋白样类型)形成的间质起源的膜，滑膜细胞在疾病中经历增生和肥大，然后变厚(非病理状态的两/三层变为7层或更多)，形成滑膜血管翳(synovialpannus)，开始逐渐侵蚀未被软骨覆盖的骨骼。同时，具有T、B淋巴细胞和浆细胞的多形核细胞移动到滑液中，增加了受累关节的炎症，受RA(具有相对下面的骨骼)影响的关节软骨在逐渐受到破坏的情况下变薄。这种病理通常在全身水平上也表现出来，也涉及其他器官和装置。类风湿结节是典型的，可在肺水平形成，继而发生肺纤维化、胸膜炎和胸膜腔炎，在心脏水平可加速冠状动脉粥样硬化，而在眼水平可出现干眼症、葡萄膜炎和巩膜炎。淀粉样变性和骨质疏松也是RA的并发症(Cecil，TEXTBOOKofMEDICINE，1988)。类风湿关节炎影响全世界0.5％至1％的成年人，并且通常在40至50岁之间开始。RA的治疗很困难，取决于它的严重程度和所涉及器官的类型，并且包括使用适合控制炎症的药物来预防和/或治疗关节损伤(除其他器官外)，目的是减缓降低导致的残疾。包括类固醇和非甾体抗炎药在内的止痛和抗炎药可抑制症状，但不能阻止病情发展，但是，改变风湿病的抗风湿药(DMARD)可以减缓病情。以更进取的形式，通常使用甲氨蝶呤，其是一种叶酸合成的抗代谢抑制剂，在低剂量时可作为免疫抑制剂，但最近已引入生物药，其作用更具选择性和特异性(CaneteJD等，ExpertOpinionBiolTher，2017，17：1-15)，例如Etanercept，一种融合蛋白，可拮抗促炎性TNF细胞因子。TNF是负责全身性炎症急性期的那类细胞因子的一部分。它涉及许多过程，例如细胞增殖、分化和凋亡、致癌作用和病毒复制。它主要是由巨噬细胞产生的。其合成可以被细菌内毒素刺激并被类固醇抑制。它与许多其他细胞因子一起作用于众多器官和系统，促进炎症反应，进而引发多种病理(包括自身免疫性疾病)，如RA和OA、克罗恩病、牛皮癣和哮喘；这种细胞因子还能够激活破骨细胞，从而诱导骨吸收，它能够刺激巨噬细胞产生具有氧化作用的分子，它牵涉心血管系统参与静脉血栓形成的特殊病理过程(AlamJ.，BiomedPharmacother，2017，92：615-633)，并最终能够增加组织对胰岛素的抗性，从而有利于II型糖尿病的发作(NicolauJ等，JointBoneSpine，2017，84(4)：411-416)。对于OA和RA，有多种类型的药物可有效减缓上述病理过程或治疗相关症状，但是对于必须长期维持的药物治疗方案，以及还有给药方法，通常是胃肠外，但首先是口服，因此涉及整个有机体，即使在许多情况下，仅仅是发炎的关节要治疗，作为合成分子(因此非天然)，它们可能具有严重的副作用，通常是有毒的。因此，本专利技术的目的是确定包含透明质酸(HA)/肌肽缀合物的药物组合物，其特别有效地用于治疗和预防OA和治疗RA(所有由RA直接引起或与RA间接相关/取决于RA的随后疾病)，优选通过口服(首先在疾病已获得明确的全身表现时)和/或在疾病早期或该相同关节的关节局部强化阶段通过在关节中关节内给药。肌肽是从体内β-丙氨酸和L-组氨酸之间的缩合反应获得的二肽。在肌肉和大脑中大量发现，科学文献一致地赋予其抗氧化剂、抗自由基和抗炎活性(BudzenS.等，AdvClinExpMed，2013，22(5)：739-44)。临床前研究已证明其在预防和治疗白内障方面具有抗自由基能力(BabizhayevM.等，Biochim，Biophys，Acta，1989，1004(3)：363-371)，而其抗炎活性已经在消化系统的一些组织、眼睛和皮肤中得到证实(US4508728，WO01/52808)；还证明了其作为针对自由基羟基的清除剂的特定活性(LaMendolaD.等人，Helv.Chim.Acta，2002，85(6)：1633-1643)。然而，肌肽的肽性质对其使用施加了一些限制，与其热不稳定性相关的限制以及由于特定的肽酶引起的其高体内降解性。为了克服该限制，已经提出了使用N-乙酰基肌肽(WO95/10294)，其降解速度要比游离形式的慢得多(BabizhayevMA等人，Clin.Chim.Acta，1996，254(1)：1-21)，同时还与环糊精(EP1176154)合成了肌肽的化学衍生物。环糊精是医学上用作药物载体的天然环状低聚糖。在这种情况下，环糊精稳定二肽，保护其免受肌肽酶的水解活性(SchaschkeN.等人，JACS，1998，120(28)：7030-7038)，从而使上述分子发挥其生物活性。基于相同的原理，肌肽与海藻糖的缀合物随后被授予专利权，作为具有抗氧化、抗糖化和抗聚集活性的体系(EP1860116)。HA的衍生物也是已知的，其通过使肌肽与所述多糖通过涉及HA的羧基和二肽的氨基的酰胺键缀合而获得(WO2016016847)。但是，该衍生物并未考虑用于治疗RA和OA。此外，根据上述参考文献，该衍生物最多只能被衍生化至25％(HA与肌肽之间的摩尔/摩尔比)。本专利技术描述了一种组合物，其包含HA和肌肽的酰胺衍生物，其衍生化度高于25％，其因此是基于现有技术本领域技术人员认为其合成不可能的缀合物。HA是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的交替残基构成的杂多糖。它是一种线性链状聚合物，分子量范围为50,000至13x106Da，取决于获得其的来源和所用的制备方法。它天然存在于细胞周凝胶中，脊椎动物生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含透明质酸(HA)/肌肽缀合物，在透明质酸的羧基和肌肽的胺基团之间具有直接酰胺键，用于骨关节炎的预防和治疗和类风湿性关节炎(RA)的治疗。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171003 IT 1020170001107841.药物组合物，其包含透明质酸(HA)/肌肽缀合物，在透明质酸的羧基和肌肽的胺基团之间具有直接酰胺键，用于骨关节炎的预防和治疗和类风湿性关节炎(RA)的治疗。


2.根据权利要求1的药物组合物，用于治疗由RA直接引起的病理，选自包括以下的组：肺纤维化、胸膜炎和胸膜心包炎、干眼症、葡萄膜炎和巩膜炎，或者与RA间接相关/取决于RA的病理，选自包括以下的组：病理性早衰、心脏病发作、中风、动脉硬化和冠状动脉粥样硬化、动脉高血压、痴呆、糖尿病、骨质疏松和淀粉样变、癌症、蛋白尿和肾炎、胃部病变、白内障、银屑病关节炎、胃炎、脉管炎、I型糖尿病和自身免疫性甲状腺炎。


3.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其中所述透明质酸(HA)/肌肽缀合物通过在HA的羧基和肌肽的胺基之间形成直接的酰胺键，将肌肽的二肽与透明质酸共价结合而获得，其HA的羧基的衍生化度，即酰胺化度高于25％，优选为30至100％，更优选为30至60％，甚至更优选在35±3％或45±5％及其组合的范围内变化。


4.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其中所述HA的平均分子量为400至3x106Da，优选为1x105Da至1x106Da，甚至更优选为130-220kDa或500-750kDa及其组合。


5.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其中HA的衍生化度为30至60％，并且HA的平...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·施韦纳托，V·格雷科，L·米斯纳，S·瓦卡洛，E·里扎雷利，S·斯奇尤托，
申请(专利权)人：费迪亚医药股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT