卤代杂芳基和其他杂环激酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及激酶抑制剂，特别是蛋白激酶的抑制剂，该蛋白激酶包括SIK家族CSF1R、ABL/BCR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卤代杂芳基和其他杂环激酶抑制剂及其用途
说明书
[0001]本专利技术涉及激酶抑制剂，特别是包括SIK家族、CSF1R、ABL/BCR
‑
ABL、SRC、HCK、PDGFR、KIT和/或它们的突变体的蛋白激酶抑制剂。尽管在结构上类似于达沙替尼(dasatinib)，但本专利技术的激酶抑制剂是独特的；具有特定类别的卤代杂芳基。这种激酶抑制剂可以显示一种或多种与达沙替尼和其他结构相似的激酶抑制剂不同的某些特性。本专利技术的激酶抑制剂或包含它们的药物组合物可被用于治疗疾病或病症，例如增殖性疾病，比如白血病或实体瘤。特别是，这些和其他结构相似的激酶抑制剂可被用于治疗增殖性疾病——例如混合表型急性白血病(MPAL)——其特征(尤其)在于存在MEF2C蛋白、11q23处的人类染色体易位和/或KMT2A融合癌蛋白。本专利技术所公开的激酶抑制剂或药物组合物可被局部施用调节受试者的皮肤色素沉着，例如给予紫外线防护并降低皮肤癌风险。
[0002]激酶抑制剂是一种阻断激酶的作用的酶抑制剂。此类激酶的部分非限制性列举包括ABL、AKT、BCR
‑
ABL、BLK、BRK、c
‑
KIT、c
‑
MET、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRAF1、CSF1R、CSK、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERK、PAK、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、FGR、FIT
‑/>1、FPS、FRK、FYN、HCK、IGF
‑
1R、INS
‑
R、JAK、KDR、LCK、LYN、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2，ROS、SIK1、SIK2、SIK3、SRC、TIE、TIE2、TRK和ZAP70。激酶是向蛋白质或其他有机分子中添加磷酸基团的酶，已被证实是大多数细胞功能的关键调节剂，包括细胞信号传导、增殖、分化、代谢、存活、凋亡、运动、DNA损伤修复等。磷酸化，特别是由于蛋白质磷酸化控制缺陷而导致的信号传导失调，与多种疾病密切相关；例如与激酶的异常活动(如活性增加)有关的疾病。此类疾病包括但不限于增殖性疾病(例如癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎症性疾病和自身免疫性疾病)以及过敏和CNS疾病。
[0003]蛋白酪氨酸激酶(PTK)是与ATP结合作为底物的磷酸化肽链和蛋白质中的酪氨酸残基的酶。PTK尤其包含受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)，包括表皮生长因子激酶家族的成员(例如，HER1和HER2)、血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管生成中起作用的激酶(例如，TIE2和KDR)；此外，还包括非受体蛋白酪氨酸激酶，包括SYK、JAK和SRC激酶家族的成员(例如SRC、HCK、FYN、LYN、LCK和BLK激酶)。蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)是在肽链和蛋白质中磷酸化丝氨酸或苏氨酸侧链的氧原子的酶。STK尤其包括AKT1、极光激酶、BRAF、MAP激酶、PLK1、SIK1、SIK2和SIK3。
[0004]抑制蛋白激酶，并且因此抑制底物的肽或蛋白质磷酸化，已被证明在治疗许多疾病中是有效的。例如，阿法替尼(afatinib)是一种ERBB抑制剂，在治疗非小细胞肺癌中是有效的；阿西替尼(axitinib)是一种VEGFR、PDGFR和c
‑
KIT抑制剂，在治疗肾细胞癌中是有效的；博舒替尼(bosutinib)是一种ABL/BCR
‑
ABL抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病中是有效的；卡博替尼(cabozantinib)是一种c
‑
MET和VEGFR2抑制剂，在治疗甲状腺癌中是有效的；克唑替尼(crizotinib)是一种ALK、HGFR和c
‑
MET抑制剂，在治疗非小细胞肺癌中是有效的；达沙替尼(dasatinib)是一种ABL/BCR
‑
ABL、SRC和c
‑
KIT抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病中是有效的；厄洛替尼(erlotinib)是一种EGFR抑制剂，在治疗非小细胞肺癌和胰腺癌中是有效的；吉非替尼(gefitinib)是一种EGFR抑制剂，在治疗非小细胞肺癌中是有效的；伊马
替尼(imatinib)是一种ABL/BCR
‑
ABL抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病中是有效的；拉帕替尼(lapatinib)是一种HER2抑制剂，在治疗乳腺癌中是有效的；尼洛替尼(nilotinib)是一种ABL/BCR
‑
ABL抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病中是有效的；帕唑帕尼(pazopanib)是一种VEGFR、PDGFR和c
‑
KIT抑制剂，在治疗肾细胞癌和软组织肉瘤中是有效的；帕博西尼(palbociclib)是一种CDK4和CDK6的抑制剂，在治疗ER阳性和HER2阴性乳腺癌中是有效的；普纳替尼(ponatinib)是一种ABL/BCR
‑
ABL、BEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC、c
‑
KIT、RET、TIE2和FLT3抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病中是有效的；瑞戈菲尼(regorafenib)是一种RET、VEGFR和PDGFR抑制剂，在治疗结直肠癌和胃肠道间质瘤中是有效的；瑞博西尼(ribociclib)是一种细胞周期蛋白D1/CDK4和CDK6的抑制剂，在治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌中是有效的；鲁索替尼(ruxolitinib)是一种JAK抑制剂，在治疗骨髓纤维化中是有效的；索拉非尼(sorafenib)是一种VEGFR、PDGFR、BRAF和c
‑
KIT抑制剂，在治疗肾细胞癌和肝细胞癌中是有效的；舒尼替尼(sunitinib)是一种VEGFR和PDGFR抑制剂，在治疗肾细胞癌、胃肠道间质瘤和胰腺神经内分泌肿瘤中是有效的；托法替尼(tofacitinib)是一种JAK抑制剂，在治疗类风湿性关节炎中是有效的；凡德他尼(vandetanib)是一种VEGFR、EGFR、RET和BRK抑制剂，在治疗甲状腺癌中是有效的；和维莫非尼(vemurafenib)是一种BRAF抑制剂，在治疗恶性黑色素瘤中是有效的。
[0005]鉴于激酶和相关疾病的数量众多，对具有多种激酶选择性、可能对相关疾病的治疗有用的新抑制剂的需求一直存在；特别是仍然需要新的激酶抑制剂、药物组合物/制剂及其用途(包括在治疗方案中)来治疗与一种或多种激酶活性异常相关的疾病；特别是，仍需要新的激酶抑制剂：(a)用于治疗增殖性疾病，例如混合表型急性白血病(MPAL)，其特征(尤其)在于存在肌细胞增强因子2C(MEF2C)蛋白、11q23处的人类染色体易位和/或赖氨酸甲基转移酶2A(KMT2A)融合癌蛋白；或(b)现有激酶抑制剂(例如达沙替尼)的替代品。
[0006]一种特定的激酶抑制剂是达沙替尼(N
‑
(2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，选自下式的激酶抑制剂：以及其溶剂化物、盐、N
‑
氧化物、络合物、多晶型物、晶体形式、外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、构象异构体、同位素标记形式、前药及其组合；其中：Hy为杂芳基或杂环基，其任选地被一个或多个独立地选择的R
1e
取代；每个R
1e
独立地选自R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
；R
1a
和R
1d
中的每一个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OR
11
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)(OR
11
)、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
S(O)1‑2OR
11
、
‑
OS(O)1‑2R
11
、
‑
OS(O)1‑2OR
11
、
‑
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)S(O)1‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2OR
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
P(O)(OR
11
)2、
‑
OP(O)(OR
11
)2、
‑
C(＝X)R
11
、
‑
C(＝X)XR
11
、
‑
XC(＝X)R
11
和
‑
XC(＝X)XR
11
，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；R
1b
和R
1c
中的每一个独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、3至7元杂芳基、3至7元杂环基、O(CH2)0‑2(C3‑7环烷基)、
‑
O(CH2)0‑2(C6‑
10
芳基)、
‑
O(CH2)0‑2(3至7元杂芳基)、
‑
O(CH2)0‑2(3至7元杂环基)、
‑
NH(CH2)0‑2(C3‑7环烷基)、
‑
NH(CH2)0‑2(C6‑
10
芳基)、
‑
NH(CH2)0‑2(3至7元杂芳基)、
‑
NH(CH2)0‑2(3至7元杂环基)、卤素、
‑
CF3、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
OCF3、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NHS(O)2(C1‑6烷基)、
‑
S(O)2NH2‑
z
(C1‑6烷基)
z
、
‑
C(＝O)(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)NH2‑
z
(C1‑6烷基)
z
、
‑
NHC(＝O)(C1‑6烷基)、
‑
NHC(＝NH)NH
z
‑2(C1‑6烷基)
z
和
‑
N(C1‑6烷基)C(＝NH)NH2‑
z
(C1‑6烷基)
z
，其中z为0、1或2，并且C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、3至7元杂芳基和3至7元杂环基基团中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自
‑
OH、甲基、乙基、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
NH2‑
z
(CH3)
z
的部分取代；R2为H；R3选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OR
11
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)(OR
11
)、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
S(O)1‑2OR
11
、
‑
OS(O)1‑2R
11
、
‑
OS(O)1‑2OR
11
、
‑
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)S(O)1‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2OR
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
P(O)(OR
11
)2、
‑
OP(O)(OR
11
)2、
‑
C(＝X)R
11
、
‑
C(＝X)XR
11
、
‑
XC(＝X)R
11
和
‑
XC(＝X)XR
11
，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；R4为H；R5为
‑
L
‑
R6；L选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基和
‑
(CH2)
m
‑
[Y
‑
(CH2)
n
]
o
‑
，其中m是1至6的整数，n是0至3的整数，o是1至3的整数，其中如果n为0则o为1；Y独立地选自O、S和
‑
N(R
13
)
‑
；并且C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、
‑
(CH2)
m
‑
和
‑
(CH2)
n
‑
基团中的每一个任选地被一个或
两个独立地选择的R
30
取代；R6是5元单环杂芳基，其含有至少一个S环原子并且被一个或多个独立地选择的R7取代；R7独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OR
11
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)(OR
11
)、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
S(O)1‑2OR
11
、
‑
OS(O)1‑2R
11
、
‑
OS(O)1‑2OR
11
、
‑
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)S(O)1‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2OR
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
P(O)(OR
11
)2、
‑
OP(O)(OR
11
)2、
‑
C(＝X)R
11
、
‑
C(＝X)XR
11
、
‑
XC(＝X)R
11
和
‑
XC(＝X)XR
11
，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代，其中R7中的至少一个为F和/或R7中的至少一个被一个或多个F原子取代；A选自S、O、NR8和C(R9)2；R8选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；R9独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OR
11
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
S(O)1‑2OR
11
、
‑
OS(O)1‑2R
11
、
‑
OS(O)1‑2OR
11
、
‑
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)S(O)1‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2OR
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(＝X)R
11
、
‑
C(＝X)XR
11
、
‑
XC(＝X)R
11
和
‑
XC(＝X)XR
11
，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；X独立地选自O、S和N(R
14
)；E是O或S；R
11
独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；R
12
和R
13
中的每一个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R
12
和R
13
能够与它们所连接的氮原子连接在一起以形成基团
‑
N＝CR
15
R
16
，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；R
14
独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和
‑
OR
11
，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；R
15
和R
16
中的每一个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和
‑
NH
y
R
202
‑
y
，或者R
15
和R
16
能够与它们所连接的原子连接在一起以形成任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代的环，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；y是0到2的整数；R
20
独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；并且R
30
是一级取代基，并且在每种情况下独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OR
71
、
‑
N(R
72
)(R
73
)、
‑
S(O)0‑2R
71
、
‑
S(O)1‑2OR
71
、
‑
OS(O)1‑
2
R
71
、
‑
OS(O)1‑2OR
71
、
‑
S(O)1‑2N(R
72
)(R
73
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
72
)(R
73
)、
‑
N(R
71
)S(O)1‑2R
71
、
‑
NR
71
S(O)1‑2OR
71
、
‑
NR
71
S(O)1‑2N(R
72
)(R
73
)、
‑
OP(O)(OR
71
)2、
‑
C(＝X1)R
71
、
‑
C(＝X1)X1R
71
、
‑
X1C(＝X1)R
71
和
‑
X1C(＝X1)X1R
71
，和/或与环烷基或杂环基基团的相同碳原子结合的任何两个R
30
能够连接在一起以形成＝X1，其中作为一级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个二级取代基取代，其中所述二级取代基在每种情况下独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、卤素、
‑
CF3、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OR
81
、
‑
N(R
82
)(R
83
)、
‑
S(O)0‑2R
81
、
‑
S(O)1‑2OR
81
、
‑
OS(O)1‑2R
81
、
‑
OS(O)1‑2OR
81
、
‑
S(O)1‑2N(R
82
)(R
83
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
82
)(R
83
)、
‑
N(R
81
)S(O)1‑2R
81
、
‑
NR
81
S(O)1‑2OR
81
、
‑
NR
81
S(O)1‑2N(R
82
)(R
83
)、
‑
OP(O)(OR
81
)2、
‑
C(＝X2)R
81
、
‑
C(＝X2)X2R
81
、
‑
X2C(＝X2)R
81
和
‑
X2C(＝X2)X2R
81
，和/或与作为一级取代基的环烷基或杂环基基团的相同碳原子结合的任何两个二级取代基能够连接在一起以形成＝X2，其中作为二级取代基的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基基团中的每一个任选地被一个或多个三级取代基取代，其中所述三级取代基在每种情况下独立地选自C1‑3烷基、卤素、
‑
CF3、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
O(C1‑3烷基)、
‑
OCF3、
‑
S(C1‑3烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
NHS(O)2(C1‑3烷基)、
‑
S(O)2NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(＝O)NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
、
‑
NHC(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
NHC(＝NH)NH
z
‑2(C1‑3烷基)
z
和
‑
N(C1‑3烷基)C(＝NH)NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
，其中每个z独立地为0、1或2，并且每个C1‑3烷基独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或与作为二级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团的相同碳原子结合的任何两个三级取代基能够连接在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1‑3烷基)；其中R
71
、R
72
和R
73
中的每一个独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基基团中的每一个任选地被一个、两个或三个独立地选自C1‑3烷基、卤素、
‑
CF3、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
O(C1‑3烷基)、
‑
OCF3、＝O、
‑
S(C1‑3烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
NHS(O)2(C1‑3烷基)、
‑
S(O)2NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
、
‑
C(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(＝O)NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
、
‑
NHC(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
NHC(＝NH)NH
z
‑2(C1‑3烷基)
z
和
‑
N(C1‑3烷基)C(＝NH)NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
的取代基取代，其中每个z独立地为0、1或2，并且每个C1‑3烷基独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基；R
81
、R
82
和R
83
中的每一个独立地选自H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至6元杂环基基团中的每一个任选地被一个、两个或三个独立地选自C1‑3烷基、卤素、
‑
CF3、
‑
CN、叠氮基、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
O(C1‑3烷基)、
‑
OCF3、＝O、
‑
S(C1‑3烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
NHS(O)2(C1‑3烷基)、
‑
S(O)2NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
、
‑
C(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(＝O)NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
、
‑
NHC(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
NHC(＝NH)NH
z
‑2(C1‑3烷基)
z
和
‑
N(C1‑3烷基)C(＝NH)NH2‑
z
(C1‑3烷基)
z
的取代基取代，其中每个z独立地为0、1或2，并且每个C1‑3烷基独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基；并且X1和X2中的每一个独立地选自O、S和N(R
84
)，其中R
84
为H或C1‑3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7中的至少一个是F和/或R7中的至少一个选自
C1‑3烷基、
‑
O(C1‑3烷基)、
‑
NH(C1‑3烷基)或
‑
N(C1‑3烷基)2，其中C1‑3烷基、
‑
NH(C1‑3烷基)和
‑
O(C1‑3烷基)的烷基基团以及
‑
N(C1‑3烷基)2的烷基基团中的至少一个被一个或多个F原子取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R7中的至少一个是F和/或R7中的至少一个是C1‑3烷基，其中C1‑3烷基的烷基基团被一个或多个F原子取代；和/或，其中R7中的至少一个是F和/或R7中的至少一个选自
‑
CH2F、
‑
CHF2和
‑
CF3，优选选自
‑
CH2F和
‑
CHF2；和/或其中一个R7在相对于R6与所述化合物的其余部分结合的环原子的位置2处与C环原子连接，优选地其中所述R7为F和/或所述R7被一个或多个F原子取代；和/或其中一个R7在相对于R6与所述化合物的其余部分结合的环原子的位置5处与C环原子连接，优选地其中所述R7为F和/或所述R7被一个或多个F原子取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6选自噻吩基、噻唑基和噻二唑基，它们各自被一个或多个独立地选择的R7取代；和/或，其中R6选自噻吩基和噻唑基，它们各自被一个或多个独立地选择的R7取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R6是被一个或多个独立地选择的R7取代的噻吩基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R6通过其与所述化合物的其余部分结合的R6的环原子是C原子；和/或其中R6的S环原子不与R6与所述化合物的其余部分结合的环原子相邻。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6选自：其中代表R6与所述化合物的其余部分结合的键；和/或，其中R6选自：其中代表R6与所述化合物的其余部分结合的键；或者其中R6选自：其中代表R6与所述化合物的其余部分结合的键。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L是键；E是O；和/或A选自S、O、NH、N
(C1‑6烷基)和C(C1‑6烷基)2。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L是键；E是O；A是S。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Hy选自5至6元单环杂芳基、5至6元单环杂环基、9至10元双环杂芳基和8至10元双环杂环基，它们各自任选地被一个或多个独立地选择的R
1e
取代。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Hy为：其中代表Hy与所述化合物的其余部分结合的键；R
1a
、R
1b
和R
1c
如在权利要求1中所定义；并且B是N或CR
1d
。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R
1a
选自C1‑3烷基、
‑
O(C1‑3烷基)、
‑
S(C1‑3烷基)、
‑
NH(C1‑3烷基)、哌嗪基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、吗啉基、1,2
‑
恶嗪烷基、1,3
‑
恶嗪烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂螺酮基、二氮杂螺酮基、氮杂螺癸烷基、二氮杂螺癸烷基、氮杂螺十一烷基和二氮杂螺十一烷基，其中哌嗪基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、吗啉基、1,2
‑
恶嗪烷基、1,3
‑
恶嗪烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂螺酮基、二氮杂螺酮基、氮杂螺癸烷基、二氮杂螺癸烷基、氮杂螺十一烷基和二氮杂螺十一烷基基团中的每一个任选地被一个或两个独立地选择的R
30
取代，其中任选地取代R
1a
的所述一个或两个独立地选择的R
30
独立地选自甲基、乙基、
‑
OH、＝O、
‑
OCH3、
‑
SCH3、环丙基、2
‑
羟乙基、2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙基、2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙氧基、2
‑
(甲氧基)乙氧基、2
‑
氨基乙基、2
‑
(N
‑
甲基氨基)乙基、2
‑
(甲氧基)乙基、4
‑
甲基哌嗪基、
‑
C(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
NHC(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)C(＝O)(C1‑3烷基)、
‑
NHS(O)2(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
(CH2)1‑3COOH和
‑
NH2‑
z
(CH3)
z
，其中z为0、1或2；并且C1‑3烷基基团中的每一个任选地被一个或两个独立地选自
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、环丙基、哌嗪基、4
‑
甲基
‑
哌嗪基、4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪基、2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙氧基和
‑
NH2‑
z
(CH3)
z
的部分取代，其中z为0、1或2。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R
1a
是非对称的；任选地，其中R
1a
选自3,4
‑
二甲基哌嗪基、4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基、3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基、2
‑
甲基吗啉
‑4‑
基、3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、3
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
基、3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、3
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基、3
‑
(甲氧基)哌啶
‑1‑
基、3
‑
(羟基)哌啶
‑1‑
基、3
‑
(二甲基氨基)吡咯烷
‑1‑
基、3
‑
(羟基)吡咯烷
‑1‑
基、3
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)吡咯烷
‑1‑
基、3
‑
(乙酰氨基)吡咯烷
‑1‑
基、3
‑
(甲基磺酰基氨基)吡咯烷
‑1‑
基、7
‑
甲基
‑
2,7
‑
二氮杂螺[4.4]酮
‑2‑
基、4
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基、4
‑
(乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基、5
‑
氧代
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基和1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R
1a
通过其与所述化合物的其余部分结合的R
1a
的原子是除C以外的原子，优选为N原子；任选地，其中R
1a
选自杂环基、杂芳基、
‑
OR
11
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)(OR
11
)、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
S(O)1‑
2
OR
11
、
‑
OS(O)1‑2R
11
、
‑
OS(O)1‑2OR
11
、
‑
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
OS(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
11
)S(O)1‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2OR
11
、
‑
NR
11
S(O)1‑2N(R
12
)(R
13
)、
‑
P(O)(OR
11
)2、
‑
OP(O)(OR
11
)2、
‑
XC(＝X)R
11
和
‑
XC(＝X)XR
11
，其中杂环基和杂芳基基团中的每一个通过除C以外的原子结合至所述化合物的其余部分，并且任选地被一个或多个独立地选择的R
30
取代；和/或其中R
1a
是杂环基，其含有至少一个N环原子并且通过N环原子与所述化合物的其余部分结合。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R
1a
选自：其中代表R
1a
与所述化合物的其余部分结合的键；任选地，其中R
1a
选自：其中代表R
1a
与所述化合物的其余部分结合的键。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R
1b
是甲基、乙基、丙基或异丙基，优选地是甲基；并且R
1c
是H。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中B是N。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R
1b
是H；R
1c
是甲基；B是N；并且R3是H。19.根据权利要求11所述的化合物，其中：L是键；并且(A')R
1a
选自C1‑3烷基、
‑
O(C1‑3烷基)、
‑
S(C1‑3烷基)、
‑
NH(C1‑3烷基)、
‑
N(C1‑3烷基)2和3至11元杂环基，优选通过除C以外的原子与化合物的其余部分结合的杂环基，其中3至11元杂环基基团任选地被一个或两个独立地选择的R
30
取代，其中任选地取代R
1a
的所述一个或两个独立地选择的R
30
选自甲基、乙基、
‑
OH、＝O、
‑
OCH3、
‑
SCH3、环丙基、2
‑
羟乙基、2
‑
(N,N
‑
二甲
基氨基)乙基、2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得，
申请(专利权)人：艾欧麦克斯治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：