N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术公开了N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
取代
‑5‑
((4
‑
取代嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺衍生物


[0001]本专利技术属于化学医药
，具体涉及N
‑
取代
‑5‑
((4
‑
取代嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]在肿瘤领域的临床治疗中，癌细胞会通过多种途径，如提高DNA修复能力、增加药物外排和改变凋亡途径等，来获得耐药性，这给当前的化疗和靶向治疗带来了巨大的挑战。因此，发现替代性的细胞死亡途径来杀死抗凋亡的癌细胞是十分重要的。细胞巨泡式死亡(Methuosis)是一种由巨胞饮过程失调而引起细胞质中出现大量空泡，最终导致代谢活动降低和细胞膜破裂的非凋亡细胞死亡方式。目前，已报道了几类Methuosis诱导剂，但大多缺少明确的分子机制和有效的体内药理学数据。
[0003]核受体Nur77属于核受体超家族的NR4A亚家族，广泛参与机体的各类生理过程，如细胞生长和死亡、代谢、炎症等。鉴于其在多种细胞活动以及多种疾病中的重要作用，Nur77已经成为十分具有前景的药物靶点。近几十年来，核受体Nur77表达或其功能异常，已被证明与多种肿瘤增殖、代谢、转移等密切相关；目前已报道多种Nur77小分子调控剂在体内外通过不同作用机制发挥优异的抗癌作用。例如Nur77拮抗剂CDIM衍生物(CDIM5,CDIM8)促进癌细胞凋亡、抑制其迁移；Nur77激动剂Cytosporone B、SK07、Apaensin、Malayoside等通过介导Nur77线粒体定位，调控Nur77
‑
Bcl2相互作用，促进细胞色素C释放，进而诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤的生长。对于具有新型作用机制Nur77调控剂的开发是目前抗肿瘤领域的研究热点之一。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于提供一种诱导工件摩擦化学反应的N
‑
取代
‑5‑
((4
‑
取代嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺衍生物。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]N
‑
取代
‑5‑
((4
‑
取代嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺衍生物，其结构式为其中，
[0007]R1为4
‑
甲基
‑2‑
(甲氨基)噻唑基、2,5
‑
二甲基噻唑基、N,N
‑
二甲基苯胺、噻吩基、2
‑
氯噻吩基、2
‑
氯苯基或1,3
‑
双(苄氧基)苯基；
[0008]R2为N
‑
环丙基、氮杂环丁烷
‑1‑
基、N
‑
环丁基、吡咯烷
‑1‑
基、(R)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷
‑1‑
基、(S)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷
‑1‑
基、4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基、N
‑2‑
(噻吩
‑2‑
基)乙基、哌啶
‑1‑
基、4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基、3
‑
甲基哌啶
‑1‑
基、4
‑
异丙基哌啶
‑1‑
基、4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基、N
‑
(1r,4r)
‑4‑
羟基环己基、4
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基、3
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基、4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、
4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基、3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基、4
‑
(甲磺酰基)哌嗪
‑1‑
基、4
‑
(甲酸叔丁酯)哌嗪
‑1‑
基、4
‑
甲酸叔丁酯
‑2‑
氨基乙基、4
‑
(2
‑
氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯基、N
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)、4
‑
(氨基甲基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯基、吗啉基、2,2
‑
二甲基吗啉基、N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)、硫代吗啉基、N
‑
(3
‑
吗啉丙基)、N
‑
(4
‑
羟基苯基)、N
‑
(4
‑
甲氧基苯基)、N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)、2
‑
羟基
‑4‑
氨基苯甲酸甲酯、N
‑
(4
‑
甲氧基苄基)、N
‑
(4
‑
氟苄基)、N
‑
苯乙基、N
‑
(4
‑
羟基苯乙基)、1,4
‑
二氮杂
‑1‑
甲醛基、氮杂环
‑4‑
酮基、4
‑
氨基
‑
壬烷
‑1‑
羧酸叔丁酯基、4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
基、氮杂环辛烷基、N
‑
环辛基、N
‑
(金刚烷
‑1‑
基)、[1,4
’‑
联哌啶]‑1’‑
基、4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基、4
‑
环戊基哌嗪
‑1‑
基、4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基或4
‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N
‑
取代
‑5‑
((4
‑
取代嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺衍生物，其特征在于：其结构式为其中，R1为4
‑
甲基
‑2‑
(甲氨基)噻唑基、2，5
‑
二甲基噻唑基、N，N
‑
二甲基苯胺、噻吩基、2
‑
氯噻吩基、2
‑
氯苯基或1，3
‑
双(苄氧基)苯基；R2为N
‑
环丙基、氮杂环丁烷
‑1‑
基、N
‑
环丁基、吡咯烷
‑1‑
基、(R)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷
‑1‑
基、(S)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷
‑1‑
基、4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基、N
‑2‑
(噻吩
‑2‑
基)乙基、哌啶
‑1‑
基、4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基、3
‑
甲基哌啶
‑1‑
基、4
‑
异丙基哌啶
‑1‑
基、4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基、N
‑
(1r，4r)
‑4‑
羟基环己基、4
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基、3
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基、4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基、3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基、4
‑
(甲磺酰基)哌嗪
‑1‑
基、4
‑
(甲酸叔丁酯)哌嗪
‑1‑
基、4
‑
甲酸叔丁酯
‑2‑
氨基乙基、4
‑
(2
‑
氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯基、N
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)、4
‑
(氨基甲基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯基、吗啉基、2，2
‑
二甲基吗啉基、N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)、硫代吗啉基、N
‑
(3
‑
吗啉丙基)、N
‑
(4
‑
羟基苯基)、N
‑
(4
‑
甲氧基苯基)、N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)、2
‑
羟基
‑4‑
氨基苯甲酸甲酯、N
‑
(4
‑
甲氧基苄基)、N
‑
(4
‑
氟苄基)、N
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴振，方美娟，秦静波，周虎，陈俊，刘伟豪，牛播宁，陈晓惠，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：