结合IGSF11（VSIG3）的IGC2的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术基于以下惊人发现：与IGSF11（VSIG3）的细胞外结构域（ECD）的免疫球蛋白样（Ig）结构域结合的抗体还可以抑制IGSF11与IGSF11受体（如VSIR（VISTA））之间的相互作用，这种相互作用的抑制可以使肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应敏感。具体而言，本发明专利技术提供了使用IGSF11调节剂治疗疾病的产品、组合物和方法，所述调节剂特别是靶向IGSF11

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合IGSF11(VSIG3)的IGC2的抗体及其用途
[0001]说明
[0002]本专利技术基于以下惊人发现：与IGSF11(VSIG3)的细胞外结构域(ECD)的免疫球蛋白样(Ig)结构域结合的抗体还可以抑制IGSF11和IGSF11受体(如VSIR(VISTA))之间的相互作用，这种相互作用的抑制可以使肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应敏感。具体而言，本专利技术提供了使用IGSF11调节剂治疗疾病的产品、组合物和方法，所述调节剂特别是靶向IGSF11
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ECD的Ig结构域的抗原结合蛋白，包括作为IGSF11与VSIR相互作用的抑制剂的那些。还提供了使用IGSF11抑制剂，例如与IGSF11
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ECD的Ig结构域结合的抗体，使涉及增殖性疾病的细胞对细胞介导的免疫应答的细胞毒性作用敏感的方法、和/或杀死这些细胞的方法和/或治疗增殖性疾病的方法，以及某些相关方面，包括检测、诊断和筛选方法。
[0003]在癌症的治疗中，治疗可以通过许多方法导致肿瘤细胞的消除，包括直接或间接涉及或利用免疫系统的一种或多种组分的方法。与此类疗法相关的限制之本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于鉴定、产生和/或生产与IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体特异性结合的ABP的方法，所述方法包括使用IGSF11的这种IgC2结构域(或其变体或表位)来：(i)筛选多个ABP的展示文库；或者(ii)免疫动物，特别是哺乳动物，其中，所述使用包括使用包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位且不包含IGSF11的IgV结构域或其变体或表位的蛋白质；或者其中，所述使用包括使用编码包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位的蛋白质并且不编码包含IGSF11的IgV结构域或其变体或表位的蛋白质的核酸。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：X)：
·
使用所述蛋白质筛选展示多个ABP的展示文库，特别是噬菌体展示文库；和
·
鉴定与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP，或Y)：
·
向所述动物施用包含所述蛋白质或所述核酸的免疫组合物，并且任选地与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起施用；和
·
从所述动物分离：(i)包含与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP的血清；和/或(ii)表达特异性结合IGSF11的IgC2结构域或其变体的ABP的B细胞，并且所述方法进一步包括以下步骤：分离、特别是纯化与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP。3.一种用于将ABP鉴定和/或表征为与IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体特异性结合的ABP的方法，所述方法包括以下步骤：
·
检测所述ABP与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)表位的结合，从而将所述ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP。4.根据权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
·
测试所述ABP与IGSF11蛋白的IgV结构域或任选的其变体的(或包含在其中的)表位的结合，其中，所述ABP与IGSF11蛋白的这种IgV结构域(或其变体)的(或包含在其中的)表位的可检测的结合的不存在进一步将所述ABP表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中：
·
权利要求3的检测步骤包括检测所述ABP与第一测试蛋白质的结合，其中所述第一测试蛋白质：(i)包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgV结构域或任选的其变体；和/或
·
权利要求4的测试步骤包括测试所述ABP与第二测试蛋白质的结合，其中所述第二测试蛋白质：(a)包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段。6.根据权利要求5所述的方法，其中：
·
所述第一测试蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；和/或
·
所述第二测试蛋白质包含IGSF11的IgV结构域或任选的其变体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP特别地进一步和/或由此鉴定和/或表征为用于在药物中使用的ABP。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：确定这种ABP是否能够增强或增加肿瘤细胞、优选癌细胞或细胞的杀伤和/或溶解；并且特别是这种ABP是否是抗肿瘤ABP和/或是否能够在体内抑制肿瘤生长，优选在小鼠癌症模型中。9.根据权利要求8所述的方法，其中将被确定具有这种(功能性)特征(或多个特征)的ABP由此确定为用于在药物中使用的ABP。10.根据权利要求9所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：产生(或已经产生)被确定具有这种(功能性)特征(或多个特征)的分离的ABP，以及将所述ABP配制(或已经配制)为药物组合物。11.一种分离的抗原结合蛋白(ABP)，其特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体，并且其中所述分离的ABP包含至少一个互补决定区(CDR)并且任选地能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合；任选地，条件是所述ABP不是以下中的一项或多项：(A)一种或多种抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列和所述抗体轻链序列各自包含在重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列，所述组合显示选自表C中描述的可变链组合Chains
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A
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001至Chains
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A
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037中的任一个；和/或(B)一种或多种抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列和所述抗体轻链序列各自包含在重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列，所述组合显示选自表C.1中描述的可变链组合Chains
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B
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001至Chains
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B
‑
008中的任一个。12.根据权利要求11所述的分离的ABP，其包含至少一个CDR3，该CDR3的氨基酸序列与选自SEQ ID No.:403、407、413、417、423、427、433、437、443、447、483、487、493、497、513、517、523、527、533、537、563、567、593、597、603、607、613和617的序列相比具有至少90％序列同一性，或具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入。13.根据权利要求11或12所述的分离的ABP，其包含至少一个(重链)互补决定区3(CDR3)，该CDR3的氨基酸序列与选自选自SEQ ID NO:403、413、423、433、443、483、493、513、523、533、563、593、603和613中的任一序列的那些(重链)CDR3序列的序列相比(优选与SEQ ID NO:413或433相比)具有至少90％序列同一性，或具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。14.根据权利要求11至13中任一项所述的分离的ABP，其进一步包含至少一个(重链)CDR1和至少一个(重链)CDR2，例如来自抗体、特别是来自人抗体的CDR1和CDR2。15.根据权利要求14所述的分离的ABP，其中所述至少一个(重链)CDR1和所述至少一个(重链)CDR2的氨基酸序列与选自表13.1A或表13.3中所示的相应的(重链)CDR1和(重链)CDR2序列的序列相比，具有不超过五个或四个、例如具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。16.根据权利要求11至15中任一项所述的分离的ABP，其包含抗体重链可变区CDR1、
CDR2和CDR3，以及抗体轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。17.根据权利要求11至16中任一项所述的分离的ABP，其是抗体或其抗原结合片段。18.根据权利要求11至17中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列中的至少一个、优选两者和所述抗体轻链序列中的至少一个、优选两者包含选自重链和/或轻链CDR的以下组合中的任一个的组合中的CDR1至CDR3序列：CDRs
‑
C
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002、CDRs
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C
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003、CDRs
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C
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004、CDRs
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C
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005、CDRs
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C
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006、CDRs
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C
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010、CDRs
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C
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011、CDRs
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C
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013、CDRs
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C
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014、CDRs
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C
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015、CDRs
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C
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018、CDRs
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C
‑
021、CDRs
‑
C
‑
022和CDRs
‑
C
‑
023，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失。19.根据权利要求11至18中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列中的至少一个、优选两者各自包含组合CDRs
‑
C
‑
003或CDRs
‑
C
‑
004中或组合CDRs
‑
C
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005中的重链CDR1至CDR3序列，并且所述抗体轻链序列中的至少一个、优选两者各自包含分别在组合CDRs
‑
C
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003或CDRs
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C
‑
004中或组合CDRs
‑
C
‑
005中的轻链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选地其中所述ABP能够以50nM或10nM或更小的IC50抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合。20.根据权利要求11至17中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中(A)所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含(i)抗体重链CDR3，其与选自SEQ ID NO:403、413、423、433、443、483、493、513、523、533、563、593、603和613的重链CDR3序列相比
(优选与SEQ ID NO:413或433相比)，具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失；并且包含(ii)抗体重链CDR1，其与选自SEQ ID NO.401、411、421、431、441、481、491、511、521、531、561、591、601和611的序列相比(优选与SEQ ID NO:411或431相比)，具有不超过五个或四个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；并且包含(iii)抗体重链CDR2，其与选自SEQ ID NO.402、412、422、432、442、482、492、512、522、532、562、592、602和612的序列相比(优选与SEQ ID NO:412或432相比)，具有不超过五个或四个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；(B)所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含(i)抗体轻链CDR3，其与选自SEQ ID NO:407、417、427、437、447、487、497、517、527、537、567、597、607和617的轻链CDR3序列相比(优选与SEQ ID NO:417或437相比)，具有不超过八、七、六、五或四个、例如具有不超过三个或两个氨基酸取代、插入或缺失；并且包含(ii)抗体轻链CDR1，其与选自SEQ ID NO.405、415、425、435、445、485、495、515、525、535、565、595、605和615的序列相比(优选与SEQ ID NO:415或435相比)，具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；并且包含(iii)抗体轻链CDR2，其与选自SEQ ID NO.406、416、426、436、446、486、496、516、526、536、566、596、606和616的序列相比(优选与SEQ ID NO:416或436相比)，具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。21.根据权利要求11至20中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中：(X)所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含选自根据SEQ ID NO:414或434的序列的可变区序列，并且其中所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含在表C.2中所示的轻链可变结构域；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比，具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或具有不超过约20、18、16、14或12个，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)；和/或(Y)所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自根据SEQ ID NO:418或438的序列的可变区序列，并且其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含在表C.2中所示的重链可变结构域；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比，具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或具有不超过约20、18、16、14或12个，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。22.根据权利要求11至21中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列中的至少一个、优选两者和所述抗体轻链序列中的至少一个、优选两者包含选自重链和/或轻链CDR的以下组合中的任一个的组合中的CDR1至CDR3序列：CDRs
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D
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101至CDRs
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D
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116和CDRs
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D
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201至CDRs
‑
D
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223：
在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一
个氨基酸取代、插入或缺失。23.根据权利要求11至22中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP包含：
·
抗体重链序列，其包含SEQ ID No:414的重链可变结构域序列，任选地与该序列相比具有不超过十、九、八、七、六、五、四个、优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失，或其抗原结合片段，其中所述抗体重链序列或其抗原结合片段包含：
‑
CDR3，其具有重链CDR3序列SEQ ID No:413，或与重链CDR3序列SEQ ID No:413相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；
‑
CDR1，其具有重链CDR1序列SEQ ID No:411，或与重链CDR1序列SEQ ID No:411相比具有不超过四个或三个、例如具有不超过两个或一个氨基酸取代、缺失或插入；和
‑
CDR2，其具有重链CDR2 SEQ ID No:412，或与重链CDR2 SEQ ID No:412相比具有不超过五个或四个或三个、例如具有不超过三个或两个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入，和
·
抗体轻链序列，其包含SEQ ID No:418的轻链可变结构域序列，任选地与该序列相比具有不超过十、九、八、七、六、五、四个、优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失，或其抗原结合片段，其中所述抗体轻链序列或其抗原结合片段包含：
‑
CDR3，其具有轻链CDR3序列SEQ ID No:417，或与轻链CDR3序列SEQ ID No:417相比具有不超过九、八、七、六、五或四个、例如具有不超过三或二个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；
‑
CDR1，其具有轻链CDR1序列SEQ ID No:415，或与轻链CDR1序列SEQ ID No:415相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；和
‑
CDR2，其具有轻链CDR2序列SEQ ID No:416，或与轻链CDR2序列SEQ ID No:416相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入。24.根据权利要求11至22中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP包含：
·
抗体重链序列，其包含SEQ ID No:434的重链可变结构域序列，任选地与该序列相比具有不超过十、九、八、七、六、五、四个、优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失，或其抗原结合片段，其中所述抗体重链序列或其抗原结合片段包含：
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CDR3，其具有重链CDR3序列SEQ ID No:433，或与重链CDR3序列SEQ ID No:433相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；
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CDR1，其具有重链CDR1序列SEQ ID No:431，或与重链CDR1序列SEQ ID No:431相比具有不超过三个或两个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；和
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CDR2，其具有重链CDR2 SEQ ID No:432，或与重链CDR2 SEQ ID No:432相比具有不超过九、八、七、六、五或四个、例如具有不超过三或二个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入，和
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抗体轻链序列，其包含SEQ ID No:438的轻链可变结构域序列，任选地与该序列相比具有不超过十、九、八、七、六、五、四个、优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失，或其抗原结合片段，其中所述抗体轻链序列或其抗原结合片段包含：
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CDR3，其具有轻链CDR3序列SEQ ID No:437，或与轻链CDR3序列SEQ ID No:437相比具有不超过六、五或四个、例如具有不超过三或二个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；
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CDR1，其具有轻链CDR1序列SEQ ID No:435，或与轻链CDR1序列SEQ ID No:435相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入；和
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CDR2，其具有轻链CDR2序列SEQ ID No:436，或与轻链CDR2序列SEQ ID No:436相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入。25.根据权利要求1至24中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列中的至少一个、优选两者各自包含组合CDRs
‑
D
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114或CDRs
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D
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222中的重链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选地其中所述ABP能够以50nM或10nM或0.5nM或更小的IC50抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合，优选地所述IC50是如根据本申请的实施例13测量的。26.根据权利要求11至25中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体轻链序列中的至少一个、优选两者各自包含组合CDRs
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D
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114或CDRs
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D
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222中的重链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选地其中所述ABP能够以50nM或10nM或0.5nM或更小的IC50抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合，优选地所述IC50是如根据本申请的实施例13测量的。27.根据权利要求11至28中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列中的至少一个、优选两者各自包含组合CDRs
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D
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114或CDRs
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D
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222中的重链CDR1至CDR3序列，并且所述抗体轻链序列中的至少一个、优选两者各自包含分别在组合CDRs
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D
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114或CDRs
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D
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222中的轻链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选地其中所述ABP能够以50nM或10nM或0.5nM或更小的IC50抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgV结构域或在任一情况下其变体的结合，优选地所述IC50是如根据本申请的实施例13测量的。28.根据权利要求11至27中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP包含：
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抗体重链序列，其包含SEQ ID No:814的重链可变结构域序列，任选地与该序列相比具有不超过十、九、八、七、六、五、四个、优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失，或其抗原结合片段，其中所述抗体重链序列或其抗原结合片段包含：
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CDR3，其具有重链CDR3序列SEQ ID No:813，或与重链CDR3序列SEQ ID No:813相比具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入，并且优选地不具有氨基酸取代、插入或缺失；
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CDR1，其具有重链CDR1序列SEQ ID No:811，或与重链CDR1序列SEQ ID No:811相比具有不超过四、三或两个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入，并且优选地不具有氨基酸取代、插入或缺失；和
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CDR2，其具有重链CDR2 SEQ ID No:812，或与重链CDR2 SEQ ID No:812相比具有不超过五个或四个、例如具有不超过三个或两个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入，并且优选地不具有氨基酸取代、插入或缺失，和
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抗体轻链序列，其包含SEQ ID No:818的轻链可变结构域序列，任选地与该序列相比
具有不超过十、九、八、七、六、五、四个、优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失，或其抗原结合片段，其中所述抗体轻链序列或其抗原结合片段包含：
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CDR3，其具有轻链CDR3序列SEQ ID No:817，或与轻链CDR3序列SEQ ID No:817相比具有不超过九、八、七、六或五个、例如具有不超过四、三或两个、或具有不超过一个氨基酸取代、缺失或插入，并且优选地不具有氨基酸取代、插入或缺失；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳斯，
申请(专利权)人：艾欧麦克斯治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：