增强房水流出并降低眼内压的方法技术

本公开涉及在有此需要的受试者中促进经由眼中常规流出道的房水流出的方法，或在有此需要的受试者中降低眼内压的方法。需要的受试者中降低眼内压的方法。需要的受试者中降低眼内压的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Med.2013；19(1):31
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39)。
[0005]血管生成素共享相似的分子域结构，其具有C端纤维蛋白原样域(FLD)(其赋予与细胞表面受体Tie2的结合)、中间卷曲螺旋域(CCOD)(介导单体的同多聚化)以及较短的N端超簇集域(SCD)区段(其使得血管生成素二聚体能够通过分子内二硫键簇集成多聚体结构)(图1A)(Koh GY.Orchestral actions of angiopoietin
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1in vascular regeneration.Trends Mol Med.2013；19(1):31
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39)。较高的寡聚化是效力的主要决定因素，并且虽然单体血管生成素配体可以结合Tie2，但它们不诱导Tie2受体酪氨酸磷酸化以及调节微血管系统且对血管和淋巴管发育、维持和功能至关重要的下游细胞内信号传导的激活(Saharinen P,Eklund L,Alitalo K.Therapeutic targeting of the angiopoietin
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TIE pathway.Nat Rev Drug Discov.2017；16(9):635
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661))。Ang1是主要以更高级的多聚体形式存在的Tie2的有效激动剂，其促进Tie2受体簇集并引发下游信号传导级联(Koh GY.Orchestral actions of angiopoietin
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1in vascular regeneration.Trends Mol Med.2013；19(1):31
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39)。更高级的多聚体配体是Tie2的最佳结合剂，并且由于亲和力而强烈诱导配体复合的Tie2受体的酪氨酸磷酸化(Kim KT,et al.Oligomerization and multimerization are critical for angiopoietin
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1to bind and phosphorylate Tie2.J Biol Chem.2005；280(20):20126
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20131)。相反，Ang2最常作为二聚体存在，因此在存在Ang1时使其成为Tie2的竞争性拮抗剂，但是在Ang1和VE
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PTP相对不存在的情况下，使其成为Tie2的部分激动剂，这似乎建立了Tie2对每种配体的反应性的阈值(Souma T,et al.Context
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dependent functions of angiopoietin 2are determined by the endothelial phosphatase VEPTP.Proc Natl Acad Sci U S A.2018；115(6):1298
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1303)。除多聚化和Tie2接合的差异之外，Ang1还与细胞外基质和透明质酸(内皮糖萼的主要结构成分)结合(van den Berg BM,et al.Glomerular Function and Structural Integrity Depend on Hyaluronan Synthesis by Glomerular Endothelium.J Am Soc Nephrol.2019；30(10):1886
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1897)。天然Ang1主要由血管周细胞产生。它通过其N端域和接头与细胞外基质(ECM)结合，并通过C端Tie2结合纤维蛋白原样域(FLD)激活邻近内皮上的Tie2受体(Koh GY.Orchestral actions of angiopoietin
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1in vascular regeneration.Trends Mol Med.2013；19(1):31
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39)。这种作用模式使得使用天然形式的Ang1达到全身性药物疗效具有挑战性。可从生物技术供应商获得的作为实验试剂的重组Ang1以三聚体、四聚体和五聚体寡聚物的异质多聚体形式生产(Koh GY.Orchestral actions of angiopoietin
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1in vascular regeneration.Trends Mol Med.2013；19(1):31
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39)。由于其独特的分子结构，SCD
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CCOD具有呈粘性的固有趋势，与ECM非特异性结合，并形成不溶性聚集体，导致沉淀和活性损失(Koh GY.Orchestral actions of angiopoietin
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1in vascular regeneration.Trends Mol Med.2013；19(1):31
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39)。因此，认为天然Ang1形式不是良好的候选药物。为了克服这些问题，已经使用不同的设计，生物工程化改造几种Ang1模拟物，以期改善溶解度、稳定性和多聚性。一种方法使用如下的设计：其使用来自IgG1中的二聚化可结晶片段(Fc)取代SCD
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CCOD，创建具有2的低多聚性的Bow
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ANG1(Davis S,et al.Angiopoietins have distinct modular domains essential for receptor binding,dimerization and superclustering.Nat Struct Biol.2003；10(1):38
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44)。为了提高多聚性，构建了另一种形式的BOW
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ANG1，其在每条链中在串联排列中放置
system)缺陷引起的原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma)和各种类型的原发性或继发性视网膜病变，以及癌症新生血管形成、炎症病况等中血管渗漏的系统性治疗。
[0008]本文所提及的专利和科学文献确立了本领域技术人员可获得的知识。本文所引用的所有美国专利和公开或未公开的美国专利申请均通过引用并入本文。本文所引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用并入本文。本文所引用的所有其它公开的参考文献、词典、文献、手稿、基因组数据库序列和科学文献均通过引用并入本文。
[0009]根据附图和下文的具体实施方式，包括实施方案和权利要求书，本公开的其它特征和优点是显而易见的。
附图说明
[0010]该专利或申请文件包含至少一张彩色附图。美国专利商标局将根据要求在必要费用支付后，提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
[0011]图1示出了七聚体C4BP
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ANG1的示意图和实际形成。A)天然ANG1按N至C端的顺序由超簇集域(supercluster domain，SCD)、卷曲螺旋域(CCOD)和与Tie2结合的纤维蛋白原样域(上图)组成。CCOD介导ANG1分子之间的CCOD
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CCOD相互作用(中图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有此需要的受试者中增强经由眼中的常规流出道的房水流出，或在有此需要的受试者中降低眼内压的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的：(i)嵌合多肽，所述嵌合多肽包含补体蛋白C4结合蛋白(C4bp)的C端域与血管生成素(Ang)的纤维蛋白原样域(FLD)；(ii)编码所述多肽的核酸；(iii)包含所述核酸的重组载体；(iv)包含所述多肽、核酸和/或重组载体的细胞；和/或(v)包含所述多肽、核酸、重组载体或细胞和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；从而在所述有此需要的受试者中增强经由所述眼中的所述常规流出道的房水流出，或在所述有此需要的受试者中降低眼内压。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C4bp域位于所述多肽的N端，并且所述Ang域位于所述多肽的C端，从而形成C4bp
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Ang多肽。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Ang域位于所述多肽的N端，并且所述C4bp域位于所述多肽的C端，从而形成Ang
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C4bp多肽。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述Ang是Ang1或Ang2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述C4bp的C端域包含SEQ ID NO.:1。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述Ang1的纤维蛋白原样域包含SEQ ID NO.:2，并且所述Ang2的纤维蛋白原样域包含SEQ ID NO.:3。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述Ang1
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C4bp包含SEQ ID NO.:8，所述C4bp
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Ang1多肽包含SEQ ID NO.:10；并且所述C4bp
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Ang2包含SEQ ID NO.:12、其无HIS标签形式和其含有信号肽的形式。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述多肽进一步包含信号肽。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述信号肽选自IL2的信号肽和人CD33的信号肽。10.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：J金，P刘，M里茨科，S奎金，B汤普森，
申请(专利权)人：曼宁研究公司，
类型：发明
国别省市：