磺酰胺中间体的合成制造技术

本文提供了用于合成Mcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰胺中间体的合成

技术介绍

[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月6日提交的美国临时申请号63/020,951的权益，出于所有目的将该临时申请以其整体通过引用并入本文，如同在本文完全阐述一样。


[0003]本披露涉及用于合成可用于制备(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)
‑6‑
氯
‑
7'
‑
甲氧基
‑
11',12'
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H,15'H
‑
螺[萘
‑
1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0
3,6
.0
19,24
]二十五碳[8,16,18,24]四烯]‑
15'
‑
酮13',13
’‑
二氧化物(化合物A1；AMG176)、其盐或溶剂化物，以及制备(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)
‑6‑
氯
‑
7'
‑
甲氧基
‑
11',12'
‑
二甲基
‑
7'
‑
((9aR)
‑
八氢
‑
2H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑<br/>基甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H,15'H
‑
螺[萘
‑
1,22'
‑
[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0
3,6
.0
19,24
]二十五碳[8,16,18,24]四烯]‑
15'
‑
酮13',13'
‑
二氧化物(化合物A2；AMG 397)、其盐或溶剂化物的中间体的方法。这些化合物是髓细胞白血病1蛋白(Mcl
‑
1)的抑制剂。
[0004]相关技术说明
[0005]化合物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)
‑6‑
氯
‑
7'
‑
甲氧基
‑
11',12'
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H,15'H
‑
螺[萘
‑
1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0
3,6
.0
19,24
]二十五碳[8,16,18,24]四烯]‑
15'
‑
酮13',13
’‑
二氧化物(化合物A1)可用作髓细胞白血病1(Mcl
‑
1)的抑制剂：
[0006][0007]化合物(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)
‑6‑
氯
‑
7'
‑
甲氧基
‑
11',12'
‑
二甲基
‑
7'
‑
((9aR)
‑
八氢
‑
2H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H,15'H
‑
螺[萘
‑
1,22'
‑
[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0
3,6
.0
19,24
]二十五碳[8,16,18,24]四烯]‑
15'
‑
酮13',13
’‑
二氧化物(化合物A2)可用作髓细胞白血病1(Mcl
‑
1)的抑制剂：
[0008][0009]人类癌症的一个共同特征是Mcl
‑
1的过表达。Mcl
‑
1过表达阻止癌细胞经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)，使得这些细胞尽管存在广泛遗传损伤但仍存活。
[0010]Mcl
‑
1是Bcl
‑
2蛋白质家族的成员。Bcl
‑
2家族包括促细胞凋亡成员(诸如BAX和BAK)，该促细胞凋亡成员在活化后在线粒体外膜中形成同源寡聚物，这导致孔形成以及线粒体内容物的漏出，这是触发细胞凋亡的步骤。Bcl
‑
2家族的抗细胞凋亡成员(诸如Bcl
‑
2、Bcl
‑
XL和Mcl
‑
1)阻断BAX和BAK的活性。其他蛋白质(诸如BID、BIM、BIK和BAD)表现出另外的调节功能。研究已示出，Mcl
‑
1抑制剂可以用于治疗癌症。Mcl
‑
1在许多癌症中过表达。
[0011]通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,562,061披露了作为Mcl
‑
1抑制剂的化合物A1并且提供了用于制备该化合物的方法。然而，需要产生更大的化合物A1产率和纯度的改进的合成方法，特别是对于商业生产化合物A1来说。
[0012]通过引用以其整体并入本文的美国专利号10,300,075披露了作为Mcl
‑
1抑制剂的化合物A2并且提供了用于制备该化合物的方法。然而，需要产生更大的化合物A2产率和纯度的改进的合成方法，特别是对于商业生产化合物A2来说。

技术实现思路

[0013]本文提供了用于合成化合物Z或其盐的方法：(Z)；该方法包括：(a)将(2S,3S)
‑
丁烷
‑
2,3
‑
二醇、溴化物源、和乙酸混合以形成化合物I(I)；(b)将化合物I和非亲核碱混合以形成化合物J(J)；(c)将化合物J和烯丙基亲核体混合以形成化合物K(K)；(d)将化合物K、离去基团试剂、和胺碱混合以形成化合物L(L)，其中LG是离去基团；(e)将化合物L、非亲核碱、和Ar1‑
SH混合以形成化合物
M(M)，其中Ar1是包含从1至3个选自O、N、和S的环杂原子的5
‑
12元杂芳基；(f)使化合物M氧化以形成化合物N(N)；以及(g)将化合物N、碱和羟胺
‑
O
‑
磺酸混合以形成化合物Z。
[0014]本文还提供了包括使用化合物Z合成化合物A1或者其盐或溶剂化物、或化合物A2或者其盐或溶剂化物的方法：
[0015][0016]通过阅读以下详细说明，其他本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于合成化合物Z或其盐的方法：该方法包括：(a)将(2S,3S)
‑
丁烷
‑
2,3
‑
二醇、溴化物源、和乙酸混合以形成化合物I二醇、溴化物源、和乙酸混合以形成化合物I(b)将化合物I和非亲核碱混合以形成化合物J(c)将化合物J和烯丙基亲核体混合以形成化合物K(d)将化合物K、离去基团试剂、和胺碱混合以形成化合物L其中LG是离去基团；(e)将化合物L、非亲核碱、和Ar1‑
SH混合以形成化合物M其中Ar1是包含从1至3个选自O、N、和S的环杂原子的5
‑
12元杂芳基；(f)使化合物M氧化以形成化合物N以及(g)将化合物N、碱和羟胺
‑
O
‑
磺酸混合以形成化合物Z。2.如权利要求1所述的方法，其中，该溴化物源包含HBr、PBr3、或其组合。3.如权利要求2所述的方法，其中，HBr以20w/w％至50w/w％的量存在于乙酸中。4.如权利要求3所述的方法，其中，HBr作为乙酸中33％w/w溶液存在。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，该步骤(a)的混合在
‑
20℃至10℃的温度下进行。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，该步骤(a)的混合进行1小时至24小时。7.如权利要求6所述的方法，其中，该步骤(a)的混合进行15小时至20小时。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中，步骤(b)进一步包括单乙二醇。9.如权利要求8所述的方法，其中，对于步骤(b)，将该非亲核碱和单乙二醇一起搅拌，然后与化合物I混合。10.如权利要求9所述的方法，其中，将该非亲核碱和单乙二醇一起在25℃至40℃的温
度下搅拌。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中，该非亲核碱包含叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、戊醇钾、或其组合。12.如权利要求11所述的方法，其中，该非亲核碱包含叔丁醇钾。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中，该步骤(b)的混合在包含以下的有机溶剂中进行：叔丁基甲基醚、2
‑
甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、或其组合。14.如权利要求13所述的方法，其中，该有机溶剂包含叔丁基甲基醚。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中，该步骤(b)的混合进行10分钟至2小时。16.如权利要求15所述的方法，其中，该步骤(b)的混合进行30分钟。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中，该步骤(b)的混合在70℃至120℃的温度下进行。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中，该烯丙基亲核体为并且X为卤素。19.如权利要求18所述的方法，其中，X是Cl。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中，该步骤(c)的混合在包含以下的有机溶剂中进行：四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚(MTBE)、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、或其组合。21.如权利要求20所述的方法，其中，该有机溶剂包含四氢呋喃和MTBE。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中，经1小时至5小时将化合物J逐滴添加至该烯丙基亲核体中。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中，该步骤(c)的混合进行1小时至6小时。24.如权利要求23所述的方法，其中，该步骤(c)的混合进行3小时。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的方法，其中，该步骤(c)的混合在
‑
20℃至10℃的温度下进行。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中，化合物J和该烯丙基亲核体以1:1.05至1:3的摩尔比存在。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中，离去基团包含F、Cl、Br、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。28.如权利要求27所述的方法，其中，该离去基团是甲磺酰基。29.如权利要求27或28所述的方法，其中，该离去基团试剂包含甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯、甲磺酸酐、对
‑
甲苯磺酸酐、或其组合。30.如权利要求29所述的方法，其中，该离去基团试剂是甲磺酰氯。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中，该步骤(d)的混合在包含以下的有机溶剂中进行：二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、或其组合。32.如权利要求31所述的方法，其中，该有机溶剂包含四氢呋喃。33.如权利要求31或32所述的方法，其中，该有机溶剂不包含二氯甲烷。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中，将该离去基团试剂添加至包含化合物K和该胺碱的溶液中。
35.如权利要求34所述的方法，其中，经2小时至3小时将该离去基团试剂添加至该溶液中，然后搅拌10分钟至1小时。36.如权利要求1
‑
35中任一项所述的方法，其中，该步骤(d)的胺碱包含三甲胺、吡啶、三乙胺、苯胺、二异丙基乙胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一
‑7‑
烯(DBU)、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2,6
‑
二甲基吡啶、或其组合。37.如权利要求36所述的方法，其中，该胺碱包含三乙胺。38.如权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中，该步骤(d)的混合在
‑
10℃至10℃的温度下进行。39.如权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中，该离去基团以基于化合物K的1.2至2摩尔当量存在。40.如权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中，该胺碱以基于化合物K的1.8至3....

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：