一种斑蝥素的合成方法技术

针对现有合成斑蝥素环需要超高压苛刻反应条件、转化率低等问题，本发明专利技术提出了一种斑蝥素的新型合成工艺，通过顺丁烯二酸酐与四氢呋喃经去甲去氢斑蝥素、去甲斑蝥素、斑蝥素简单的三步法完成斑蝥素的合成，当采用金属负载离子液体时，相当于反应体系中作为催化剂和溶剂，能够提高反应得产率，同时能够实现离子液体得回收，实现该步骤的绿色化学流程；通过斑蝥素衍生物的分离再次甲基化后，实现反应物料全利用，此方式有利于工业化生产。此方式有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种斑蝥素的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成与制备领域，涉及一种斑蝥素的合成方法，具体涉及在有机强碱条件下制备斑蝥素及其衍生的合成工艺。

技术介绍

[0002]斑蝥素(式1)，主要来源于节肢动物门昆虫纲芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。药理研究表明斑蝥具有抗肿瘤活性，对肝癌、宫颈癌、皮肤癌、骨髓癌、白血病等均有抑制作用。斑蝥素对癌症患者正常细胞的损伤较小，同时斑蝥素有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此，斑蝥素一直都是抗肿瘤药物的研发热点。由于天然资源的匮乏，斑蝥素、斑蝥酸钠和甲基斑蝥胺等片剂和注射液无法大量的生产。
[0003][0004]自1914年Gadamer证实了斑蝥素的结构后，各国药物合成学家一直致力于斑螯素的化学合成。
[0005]1951年Stork首次经过11步(式2)全合成了斑蝥素。
[0006]1953年Schenk经过7步合成(式3)。
[0007]1976年Dauben经过2步合成(式4)。
[0008]虽然上述方式均可以合成得到斑蝥素，但是在制备中间体时反应条件十分的苛刻，具体操作比较繁琐，斑蝥素的收率比较低。特别是Dauben的反应需要在15000个大气压条件下进行，这对设备要求十分高，很难实现工业化生产。
[0009][0010]一直以来，如何降低制备斑螯素关键环加成反应时的苛刻条件、同时提高斑蝥素的收率是各国科研人员的研发热点。1990年Grieco等在研究环加成反应时，提出用高氯酸
锂来缩短反应时间以及提高目标物的收率，但高氯酸锂对反应的无水条件要求很严格，操作很困难。2016年，在常压下合成得到了斑蝥素(式5)，但该工艺在关键反应时使用离子液体，离子液体较难与目标物分离，同时使用的离子液体较昂贵，不能实现工业化大生产。因此需要开发一种反应条件温和的新工艺来制备斑螯素。
[0011]
技术实现思路

[0012]针对现有合成斑蝥素环需要超高压苛刻反应条件、转化率低等问题，本专利技术提出了一种斑蝥素的新型合成工艺。
[0013]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0014]一种斑蝥素的合成方法，由如下步骤制备，见式6：
[0015]S1：去甲去氢斑蝥素制备；
[0016]S2：去甲斑蝥素制备；
[0017]S3：斑蝥素制备。
[0018][0019][0020]更进一步地，所述S1步骤：通过顺丁烯二酸酐与四氢呋喃在室温下缓慢搅拌反应获得去甲去氢斑蝥素。
[0021]更进一步地，所述S1步骤：通过顺丁烯二酸酐与四氢呋喃、金属负载离子液体在室温下缓慢搅拌反应获得去甲去氢斑蝥素，所述金属负载离子液体为Ni的负载离子液体，离
子液体结构为金属负载量为离子液体的0.1wt％
‑
0.3wt％。
[0022]当金属负载离子液体在反应体系中作为催化剂和溶剂，能够提高反应得产率，同时能够实现离子液体得回收，实现该步骤的绿色化学流程。
[0023]更进一步地，所述S2步骤：在氢化瓶中加入去甲去氢斑蝥素和有机溶剂，加热反应获得去甲斑蝥素。
[0024]更进一步地，所述S3步骤：将去甲斑蝥素溶解于有机溶剂，低温拔氢后，滴加碘甲烷，在低温下反应完成后，纯水淬灭，分离获得产物斑蝥素。
[0025]更进一步地，所述S3步骤分离获得产物后，所得斑蝥素衍生物与所述S2步骤获得去甲斑蝥素合并，之后再进行S3步骤。
[0026]虽然低温拔氢后，滴加碘甲烷完成甲基化后，通过产物分离获得斑蝥素和斑蝥素衍生物，通过对衍生物再次甲基化后，实现反应物料全利用。
[0027]更进一步地，S1：在干燥的反应瓶中加入顺丁烯二酸酐与四氢呋喃、乙醚或离子液体，在室温下缓慢搅拌反应45h～50h，减压抽滤除去乙醚得到白色粉末为去甲去氢斑蝥素；
[0028]S2：去甲斑蝥素制备：在氢化瓶中加入去甲去氢斑蝥素以及乙酸乙酯，升温50～60℃反应5h，抽滤，用乙酸乙酯重结晶得到白色粉末去甲斑蝥素；
[0029]S3：斑蝥素制备：将去甲斑蝥素溶解在四氢呋喃中，在
‑
78℃下，滴加丁基锂，滴毕后，保温反应30min，滴加碘甲烷，滴毕后保温负78℃反应15min，自然缓慢升室温反应2h，降温采用纯化水淬灭反应，分液，水相使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相适量蒸干，采用硅胶柱分离提纯得到斑蝥素。
[0030]更进一步地，S1：在干燥的反应瓶中加入顺丁烯二酸酐与四氢呋喃、金属负载离子液体，在室温下缓慢搅拌反应5h～10h，在干燥的反应瓶中加入顺丁烯二酸酐与四氢呋喃、金属负载离子液体，在室温下搅拌反应5h～10h，回收金属负载离子液体，得到白色粉末为去甲去氢斑蝥素；
[0031]S2：去甲斑蝥素制备：在氢化瓶中加入去甲去氢斑蝥素以及乙酸乙酯，升温50～60℃反应5h，抽滤，用乙酸乙酯重结晶得到白色粉末去甲斑蝥素；
[0032]S3：斑蝥素制备：将去甲斑蝥素溶解在四氢呋喃中，在
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78℃下，滴加丁基锂，滴毕后，保温反应30min，滴加碘甲烷，滴毕后保温负78℃反应15min，自然缓慢升室温反应2h，降温采用纯化水淬灭反应，分液，水相使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相适量蒸干，采用硅胶柱分离提纯得到斑蝥素和斑蝥素衍生物；
[0033]S4：将斑蝥素衍生物与S2步骤去甲斑蝥素合并，进行S3步骤制备斑蝥素。
[0034]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0035]1、通过顺丁烯二酸酐与四氢呋喃经去甲去氢斑蝥素、去甲斑蝥素、斑蝥素简单的三步法完成斑蝥素的合成；
[0036]2、当金属负载离子液体在反应体系中作为催化剂和溶剂，能够提高反应得产率，同时能够实现离子液体得回收，实现该步骤的绿色化学流程。
[0037]3、通过斑蝥素衍生物的分离再次甲基化后，实现反应物料全利用，此方式有利于工业化生产。
具体实施方式
[0038]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0039]实施例1：
[0040]S1去甲去氢斑蝥素的制备
[0041]在干燥的反应瓶中加入顺丁烯二酸酐50g，250mL四氢呋喃、100mL乙醚，在室温下缓慢搅拌反应50h，减压抽滤除去乙醚，干燥后得到80g白色粉末，收率93％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ,ppm:2.16(s,2H),3.16(s,2H),5.45(s,2H)。
[0042]S2去甲斑蝥素的制备
[0043]在氢化瓶中加入20g去甲去氢斑蝥素，200mL乙酸乙酯，催化量的Raney Ni，升温50～60℃反应5h，抽滤，用乙酸乙酯重结晶得到白色粉末16本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：由如下步骤制备：S1：去甲去氢斑蝥素制备；S2：去甲斑蝥素制备；S3：斑蝥素制备。2.根据权利要求1所述的一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：所述S1步骤：通过顺丁烯二酸酐与四氢呋喃在室温下缓慢搅拌反应获得去甲去氢斑蝥素。3.根据权利要求2所述的一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：所述S1步骤：通过顺丁烯二酸酐与四氢呋喃、金属负载离子液体在室温下缓慢搅拌反应获得去甲去氢斑蝥素，所述金属负载离子液体为Ni的负载离子液体，离子液体结构为金属负载量为离子液体的0.1wt％
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0.3wt％。4.根据权利要求1所述的一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：所述S2步骤：在氢化瓶中加入去甲去氢斑蝥素和有机溶剂，加热反应获得去甲斑蝥素。5.根据权利要求1所述的一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：所述S3步骤：将去甲斑蝥素溶解于有机溶剂，低温拔氢后，滴加碘甲烷，在低温下反应完成后，纯水淬灭，分离获得产物。6.根据权利要求5所述的一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：所述S3步骤分离获得产物后，所得斑蝥素衍生物与所述S2步骤获得去甲斑蝥素合并，之后再进行S3步骤。7.根据权利要求1所述的一种斑蝥素的合成方法，其特征在于：S1：在干燥的反应瓶中加入顺丁烯二酸酐与四氢呋喃、乙醚或离子液体，在室温下缓慢搅拌反应40h～50h，减压抽滤除去乙醚得到白色粉末为去甲去氢斑蝥素；S2...

【专利技术属性】
技术研发人员：樵星芳，谭春斌，刘晓玲，邢雅婧，
申请(专利权)人：重庆市中药研究院，
类型：发明
国别省市：