淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用制造技术

本申请公开了新药设计与合成领域中结构式如式2所示的淫羊藿素

【技术实现步骤摘要】
淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用


[0001]本专利技术涉及新药设计与合成领域，具体涉及一类新型淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用。

技术介绍

[0002]淫羊藿素是一种微量存在于淫羊藿植物中的天然产物，临床用于肝癌治疗。去甲斑蝥素衍生物是一类人工合成的具有抗肿瘤活性的小分子结构。基于此，本专利技术人设计了将淫羊藿素和去甲斑蝥素衍生物连接形成新型缀合物结构。淫羊藿素化学结构上具有3个酚羟基(3
‑
、5
‑
和7
‑
)，由于这3个酚羟基所处的不同化学环境下，对于烷基化反应可能表现出表现出不同的反应活性。专利技术人巧妙利用了这一特征，将去甲斑蝥素与淫羊藿素通过区域选择性反应得到了一类新型的淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物结构。
[0003]
技术实现思路

[0004]本专利技术针对现有技术的不足，设计一种将淫羊藿素和去甲斑蝥素衍生物连接形成新型缀合物结构，该化合物具有抗肿瘤的活性。
[0005]本专利技术的目的之一是提供一种新型淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物；其结构式如式2所示，
[0006][0007]其中，R选自C1
‑
C6烷基、异丙基、异戊基、苄基或环己基。
[0008]本专利技术的工作原理及有益效果：
[0009]优选的，R选自甲基、乙基、丙基、戊基、己基、异丙基、3
‑
甲基丁基(异戊基)或苄基。
[0010]优选的，R选自甲基、乙基、丙基、戊基、己基、异丙基或异戊基
[0011]另一方面，本专利技术还提供了如上所述的淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物2的合成方
法，合成路线见下：
[0012][0013]具体包括以下步骤：以去甲斑蝥素衍生物a
‑
j与淫羊藿素1为原料，采用低级卤代烃为溶剂，在适当的耦合剂及催化剂的作用下，在适当的反应温度下发生缩合反应得到淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素2a
‑
j。
[0014]在一种优选的实施方式中，其中，低级卤代烃溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。
[0015]在一种优选的实施方式中，其中，适当的耦合剂选自1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(1
‑
Ethyl
‑3‑
(3
‑
Dimethylaminopropyl)Carbodiimide HCl，简称为EDCI)，EDCI盐酸盐，N,N
′‑
二环己基碳二亚胺(N,N
’‑
Dicyclohexylcarbodiimide,简称为DCC)，N,N
′‑
二异丙基碳二亚胺(N,N'
‑
Diisopropylcarbodiimide，简称为DIC)、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(1
‑
Ethyl
‑3‑
(3
‑
Dimethylaminopropyl)Carbodiimide，简称为EDC)或N,N
′‑
碳酰二咪唑 (N,N
‑
Carbonyldiimidazole，简称为DCI)；
[0016]催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶(4
‑
Dimethylaminopyridine，DMAP)或1,8
‑
二氮杂二环十一碳
ꢀ‑7‑
烯(简称为DBU)。
[0017]优选地，适当的耦合剂选自EDCI或EDCI盐酸盐；催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶 (4
‑
Dimethylaminopyridine，DMAP)。
[0018]在一种优选的实施方式中，所述耦合剂用量为底物淫羊藿素用量的1～10当量，优选为 2～4当量。
[0019]在一种优选的实施方式中，所述催化剂用量为底物淫羊藿素用量的0.5～2当量，优选为 0.5～1当量。当量的表示按照本领域习惯，也写作equiv.或equ.或eq.
[0020]一种优选的实施方式，其中，所述适当的反应温度为0℃至室温，优选是0℃～10℃，更优选为0℃。
[0021]一种优选的实施方式，其中，所述适当的反应时间为1～5小时，更优选为1～2小时。
[0022]进一步的，本专利技术还提供了淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物2在制备抗肿瘤药物中的用途；优选的，本专利技术的化合物具有在制备肝癌和乳腺癌两种抗肿瘤药物中的用途。
[0023]本专利技术的优点在于：制备工艺中采用的原料、试剂以及溶剂均为较常规试剂，容易获得；反应条件温和，产物收率较好。淫羊藿素与去甲斑蝥素选择性缀合，得到一类新型结构的淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物2，该区域选择性反应通过产物X
‑
射线单晶衍射及核磁数据确证。
[0024]本专利技术合成得到的淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物对肝癌和乳腺癌具有较好的抑制作用。
附图说明
[0025]图1为化合物2b的单晶X射线衍射图谱。
具体实施方式
[0026]以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术。
[0027]下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
[0028]实施例1、化合物2a
‑
j的制备
[0029](1)淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物(化合物)2a的制备
[0030][0031]冰浴下，将淫羊藿素(80mg,0.22mmol),去甲斑蝥素单酸甲酯(47.8mg,0.24mmol,1.1 equ.)，EDCI(145.7mg,0.76mmol,3.5equ.)，DMAP(18.6mg,0.15mmol,0.7equ.)，依次加入CH2Cl2(4mL),0℃下搅拌1.5小时，加入CH2Cl2(10mL)溶剂稀释，依次用H2O(10mLx 3)、饱和Na2CO3(10mL)以及饱和NaCl溶液(10mL)进行洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析进行分离(洗脱剂为CH2Cl2/MeOH＝ 4:1)，得到黄色固体2a(65％)，熔点：225
‑
230℃，R
f
＝0.14(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)。1H NMR (400MHz,DMSO
‑
d6)δ＝1H NMR(400MHz,Chloroform
‑
d)δ11.68(s,1H),8.11(d,J＝8.6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物，其特征在于，结构式如式2所示：其中，R选自C1
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C6烷基、异丙基、异戊基、苄基或环己基。2.根据权利要求1所述的淫羊藿素
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去甲斑蝥素缀合物，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、戊基、己基、异丙基或异戊基。3.根据权利要求1或2所述的淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素缀合物的合成方法，其特征在于：合成路线为：包括以下步骤：以去甲斑蝥素衍生物a
‑
j与淫羊藿素1为原料，采用低级卤代烃为溶剂，在适当的耦合剂及催化剂的作用下，在适当的反应温度下发生缩合反应得到淫羊藿素
‑
去甲斑蝥素2a
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j。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：高健美，赵长阔，崔晗琦，王先恒，龚其海，
申请(专利权)人：遵义医科大学，
类型：发明
国别省市：