预测对PD-1轴抑制剂的反应制造技术

本发明专利技术涉及一种通过确定肿瘤组织样品中干细胞维持相关基因的丰度来预测对PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测对PD
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1轴抑制剂的反应


[0001]本专利技术涉及用于预测癌症患者对PD
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1轴抑制剂如抗PD
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L1抗体或抗PD1抗体的反应的生物标志物。本文提供了一种通过确定与维持肿瘤组织样品中的干细胞有关的基因转录物的存在来鉴定对PD
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1轴抑制剂反应的癌症患者的方法。

技术介绍

[0002]PD
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1是1992年发现的免疫球蛋白超家族成员，作为在经历细胞死亡的T细胞杂交瘤中上调的基因(Ishida et al.,1992,EMBO J,11:3887
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95)。PD
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1主要在活化的T细胞、B细胞和髓样细胞上发现。1999年Pdcd1
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/
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小鼠的自身免疫倾向表型揭示了PD
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1的重要负调节功能(Nishimura et al.,1999,Immunity,11:141
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51)。1999年，PD
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1的第一个配体PD
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L1(B7
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H1)被鉴定(Dong et atl.,1999,Nat Med,5:1365
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9)，随后PD
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L2(B7
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DC)在2001年被鉴定(Latchman et al.,2001,Nat Immunol,2:261
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8)。另一种共刺激分子CD80(B7
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1)也与PD
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L1特异性相互作用(Butte et al.,2007,Immunity,27:111
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22)。PD
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1包含两个基于免疫受体酪氨酸的基序，这些基序在受体接合时被磷酸化并募集含有Src同源性2结构域的酪氨酸磷酸酶2。PD
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1：PD
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L1通路通过减少IL
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2的产生来抑制T细胞增殖，并限制进入细胞周期的T细胞数量及其随后的分裂率。在几种人类肿瘤类型中描述了PD
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L1表达的上调，其操纵PD
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L1与T细胞上的PD
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1相互作用并抑制效应子功能。这些发现使得PD
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1阻断在治疗实体瘤中的成功临床应用(Sharma et al.,2015,Cell,161:205
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14)。然而，到目前为止只有一小部分患者(<30％)从此类治疗中受益，机制尚不清楚(Zou et al.,2016,Sci Transl Med,8:328rv4)。
[0003]因此，需要确定哪些患者可能受益于使用PD
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1轴抑制剂如抑制PD
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L1与PD
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1结合的抗PD
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L1抗体的治疗的方法。
[0004]自我更新和从细胞来源分化的潜力被称为干性(Miranda et al.,2019,PNAS 116(18),9020
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9029)。肿瘤发生过程中基因表达的失调通常会导致干细胞样表型的获得和与分化有关的特性的丧失。干细胞相关表型的采集与肿瘤细胞转移潜力的增加相关(Friedmann
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Morvinski and Verma,2014,EMBO Reports 15(3),244
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53；Ge et al.,2017；Shibueand Weinberg,2017；Visvader and Lindeman,2012；Bradneret al.,2017；Young,2011)。最近的证据表明，干细胞和癌症干细胞也具有免疫调节特性，并且肿瘤的干细胞样表型与肿瘤浸润淋巴细胞的存在有关。因此，免疫压力已被证明可选择或诱导具有干细胞样表型的肿瘤。
[0005]最近的研究提供了证据，干细胞样表型可以通过各种癌症类型中的基本基因表达程序来描述(Malta et al.,2018,Cell 173(2),338
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354)。在此之前的工作的基础上，我们从干细胞维持基因本体术语列表中提取了一组核心基因，其基线表达与接受阿特珠单抗治疗的患者的总存活呈负相关。使用来自黑素瘤和HNSCC患者的公共单细胞RNA测序数据，干细胞相关基因的核心集与分化抗原和与抗原呈递有关的基因呈负相关。抗原呈递和分化抗原的丧失先前与免疫逃逸有关(McGranahan et al.,2017,Cell 171(6),1259
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1271)。

技术实现思路

[0006]本文提供的证据表明，对接受抗PD
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L1抗体阿特珠单抗治疗的患有肾细胞癌患者的基线肿瘤活检的分析表明，与具有较低表达的患者相比，与干细胞样表型相关的基因的表达较低的患者具有显著的存活优势。因此，数据支持以下观点，即干细胞样表型与能够实现免疫逃逸或免疫抑制的途径相关。肿瘤中干细胞样特征的缺失预示着反应于PD
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1轴抑制剂如PD
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L1阻断治疗的治疗有更好的临床结果。
[0007]本专利技术涉及鉴定对包含有效量的PD
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1轴抑制剂的疗法有反应的患有癌症的患者的体外方法，该方法包括确定从患有癌症的患者获得的肿瘤组织样品中的干细胞维持相关基因的丰度。
[0008]干细胞维持相关基因的丰度通过检测选自包含ASPM、CNOT3、LRP5和PBX1的组的一种或多种基因的表达水平来表征。在一个特定方面，干细胞维持相关基因的丰度通过检测选自由ASPM、CNOT3、LRP5和PBX1组成的组的一种或多种基因的表达水平来表征。
[0009]本专利技术的基因特性和检测基因特性内的基因表达的方法允许鉴定和确定那些可以或可能对PD
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1轴抑制剂治疗有反应的患有癌症、肿瘤或赘生物的个体。
[0010]在一个方面，该方法因此进一步包括将一种或多种基因的表达水平与参考水平进行比较的步骤，其中提高的表达水平指示对包含有效量的PD
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1轴抑制剂的疗法的反应。在一个特定方面，提高的表达水平指示患有癌症、肿瘤或赘生物的个体不太可能对用PD
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1轴抑制剂的治疗有反应。
[0011]在一个方面，表达水平在样品中通过蛋白质表达来检测。在另一个方面，表达水平在样品中通过mRNA表达来检测。
[0012]在进一步方面，表达水平使用选自由以下项组成的组的方法来检测：FACS、蛋白质印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、免疫检测方法、质谱、HPLC、qPCR、RT
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qPCR、多重qPCR或RT
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qPCR、RNA
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seq、微阵列分析、nanostring、SAGE、MassARRAY技术和FISH及其组合。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种鉴定对包含有效量的PD
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1轴抑制剂的疗法有反应的患有癌症的患者的体外方法，所述方法包括确定从患有癌症的患者获得的肿瘤组织样品中的干细胞维持相关基因的丰度。2.根据权利要求1所述的方法，其中干细胞维持相关基因的所述丰度通过检测一种或多种基因的表达水平来表征，所述一种或多种基因选自包含ASPM、CNOT3、LRP5和PBX1的组。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中干细胞维持相关基因的所述丰度通过检测一种或多种基因的表达水平来表征，所述一种或多种基因选自由ASPM、CNOT3、LRP5和PBX1组成的组。4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述一种或多种基因的所述表达水平与参考水平进行比较的步骤，其中提高的表达水平指示对包含有效量的PD
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1轴抑制剂的疗法有反应。5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述表达水平在所述样品中通过蛋白质表达来检测。6.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述表达水平在所述样品中通过mRNA表达来检测。7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述表达水平使用选自由以下项组成的组的方法来检测：FACS、蛋白质印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、免疫检测方法、质谱、HPLC、qPCR、RT
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qPCR、多重qPCR或RT
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qPCR、RNA
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seq、微阵列分析、nanostring、SAGE、MassARRAY技术和FISH及其组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样真菌病、默克尔细胞癌和其他恶性血液病。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症为局部晚期或转移性的非小细胞肺癌或膀胱尿路上皮癌。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述疗法包含有效量的PD
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1轴抑制剂作为单一疗法。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：