TP53BP2在调控干扰素信号通路及抗病毒中的用途制造技术

本发明专利技术公开TP53BP2在调控干扰素信号通路及抗病毒中的用途。本发明专利技术证实了TP53BP2可通过抑制/下调SOCS的水平，从而在一定程度上解除SOCS1/2/3蛋白对干扰素应答的负性调节作用，增强干扰素的免疫调节剂抗病毒作用。通过本发明专利技术不仅能够基于TP53BP2的水平评判预测某一个体对干扰素的治疗应答，也可以通过不同措施调节TP53BP2活性增强干扰素的临床治疗效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
TP53BP2在调控干扰素信号通路及抗病毒中的用途


[0001]本专利技术涉及抗病毒领域，具体地涉及凋亡刺激p53蛋白2(TP53BP2)在干扰素抗病毒治疗应答的预测，及增强干扰素抗病毒治疗效果中的用途。

技术介绍

[0002]慢性乙型肝炎(以下称为慢性乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。慢性乙肝是重型乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)等疾病的重要病因，我国肝细胞癌85％以上都有慢性乙肝的背景，因此慢性乙肝仍然是严重危害我国人民健康的重要传染病之一。
[0003]目前临床上抗HBV一线治疗药物主要有干扰素(Interferon，IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)。IFN主要通过激活JAK
‑
STAT通路，诱导干扰素刺激基因(Interferon
‑
stimulated genes，ISGs)等抗病毒宿主因子的表达激活，从而发挥免疫调节和抗病毒功能。目前临床用于慢性乙肝治疗的IFN主要是干扰素α(IFNα)和聚乙二醇干扰素α(PEG
‑
IFNα)。其中，PEG
‑
IFNα因半衰期较长，也称为长效干扰素。研究表明，规范的抗病毒治疗可以有效抑制HBV病毒的复制，缓解肝脏疾病的进程，并有效减少肝硬化和肝癌的发生。
[0004]慢性乙肝最为理想的临床治疗终点是使患者达到血清HBsAg阴转或血清学转换，实现“临床治愈”。然而，NAs和IFN治疗实现“临床治愈”的作用非常有限，前者长时间治疗的累积HBsAg阴转率仅为1％左右。相较于NAs，接受长效干扰素有限疗程治疗的慢性乙肝患者的临床治愈率在9％
‑
11％左右。但由于IFN的副作用相对明显，临床指南均推荐48周的有限疗程，并建议对疗效不佳的患者及早停止干扰素治疗及换用相对更为安全的NAs长期治疗，以减少不必要的副作用发生。临床上用于预测慢性乙肝患者抗病毒应答效果的主要手段是对HBV相关抗原等病毒学指标和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平等血生化指标的监测，这些方法各具优点，同时在灵敏度、特异性及时效性上也各有不足。上述指标均是在治疗过程中对治疗效果的检测和后续治疗效果预测的指标，目前尚缺少在治疗前即可预测IFN应答效果的指标，因此可能会导致部分不适合干扰素治疗的患者被纳入治疗，从而遭受不必要的副作用，同时也会使部分患者失去临床治愈的机会。
[0005]上述现状充分表明，目前亟需对预测干扰素治疗慢性乙肝应答效果并实现临床治愈的指标进行补充。宿主抗乙肝病毒免疫在控制HBV复制及清除病毒方面具有重要的作用，考虑到干扰素主要通过调节宿主免疫应答发挥抗病毒作用，而宿主免疫由其遗传背景决定，因此有必要探究参与影响宿主免疫的遗传标识，以识别对干扰素治疗有良好应答和病毒清除的患者。
[0006]
技术介绍
中的信息仅仅在于说明本专利技术的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中的至少部分技术问题，本专利技术提供TP53BP2在调控干扰素信号
通路及抗病毒中的用途。具体地，本专利技术包括以下内容。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种用于调控干扰素信号相关通路的方法，其包括调节TP53BP2的量或活性的步骤。
[0009]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其中，所述调控为激活、上调和/或增强干扰素信号相关通路；且所述调节为增强、提高和/或上调TP53BP2的量或活性，或者提高TP53BP2基因的量，或者促进TP53BP2基因的表达。
[0010]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其中，所述调控包括至少下述情形之一：
[0011](a)通过TP53BP2降低、下调或阻断SOCS蛋白的量或活性，或者降低、下调或阻断SOCS基因的表达或活性；
[0012](b)通过TP53BP2在干扰素存在下诱导干扰素刺激基因激活，或增强其表达；
[0013](c)通过TP53BP2增强或提高干扰素应答效果；
[0014](d)通过TP53BP2促进干扰素刺激下肝细胞的STAT磷酸化；
[0015]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其中，所述干扰素应答效果包括抗HBV效果。
[0016]本专利技术的第二方面，提供TP53BP2或其基因在制备用于干扰素抗病毒治疗的药物中的用途。
[0017]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述用途为用于增强或提高干扰素抗病毒的治疗效果。
[0018]本专利技术的第三方面，提供用于显示TP53BP2或其基因的量或活性的试剂在制备用于预测或评价干扰素抗病毒治疗效果的诊断剂中的用途。
[0019]本专利技术的第四方面，提供一种用于筛选化合物的方法，其包括以下步骤：
[0020](1)测量来自模型的TP53BP2或其基因的量或活性得到第一测量值T
t1
的步骤；
[0021](2)将待测化合物施用至模型的步骤；
[0022](3)测量从施用所述待测化合物后的模型的TP53BP2的量或活性得到第二测量值T
t2
的步骤；和
[0023](4)比较所述第一测量值T
t1
和第二测量值T
t2
的步骤；当所述第二测量值T
t2
大于或等于所述第一测量值T
t1
时，将所述待测化合物筛选为能够增强或促进干扰素抗病毒治疗效果的化合物。
[0024]本专利技术的第五方面，提供一种用于筛选化合物的方法，其包括以下步骤：
[0025](1
’
)测量来自模型的SOCS的量或活性得到第一测量值T
s1
的步骤；
[0026](2
’
)将待测化合物施用至模型的步骤；
[0027](3
’
)测量从施用所述待测化合物后的模型的SOCS的量或活性得到第二测量值T
s2
的步骤；和
[0028](4
’
)比较所述第一测量值T
s1
和第二测量值T
s2
的步骤；当所述第二测量值T
s2
小于所述第一测量值T
s1
时，将所述待测化合物筛选为能够增强或促进干扰素抗病毒治疗效果的化合物。
[0029]本专利技术证实了TP53BP2可通过抑制/下调SOCS的水平，从而在一定程度上解除SOCS1/2/3蛋白对干扰素应答的负性调节作用，增强干扰素的免疫调节剂抗病毒作用。该发
现不仅可基于TP53BP2的水平评判预测某一个体对干扰素的治疗应答，也可通过不同措施调节TP53BP2活性增强干扰素的临床治疗效果。
附图说明
[0030]图1示出了干扰素对TP53本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于调控干扰素信号相关通路的方法，其特征在于，包括调节TP53BP2的量或活性的步骤。2.根据权利要求1所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其特征在于，所述调控包括激活、上调和/或增强干扰素信号相关通路；且所述调节包括增强、提高和/或上调TP53BP2的量或活性，或者提高TP53BP2基因的量，或者促进TP53BP2基因的表达。3.根据权利要求1所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其特征在于，所述调控包括至少下述情形之一：(a)降低、下调或阻断SOCS蛋白的量或活性，或者降低、下调或阻断SOCS基因的表达或活性；(b)在干扰素存在下诱导干扰素刺激基因激活，或增强其表达；(c)增强或提高干扰素应答效果；(d)促进干扰素刺激下肝细胞的STAT磷酸化；(e)降低病毒量和/或活性；(f)降低HBsAg和/或HBeAg。4.根据权利要求1所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其特征在于，所述干扰素刺激基因包括MX1、MX2、OAS1、OAS2、OAS3、ISG15和ISG20。5.根据权利要求1所述的用于调控干扰素信号相关通路的方法，其特征在于，所述干扰素应答效果包括抗HBV效果。6.TP53BP2或其基因在制备用于干扰素抗病毒治疗的药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述用途为用于增强或提高干扰素抗病毒的治疗效果。8.用于显示TP53BP2或其基因的量或活性的试剂在制备用于预测或评价干扰素抗病毒治疗效果的诊断剂中的用途。9.一种用于筛选化合物的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈香梅，鲁凤民，关贵文，宁静，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：