一种沃替西汀前药的晶型、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种如下所示化合物(1)的晶型I，其制备方法和应用。本发明专利技术所得到的化合物(1)的晶型I具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗，可更好地用于临床治疗，可更好地用于临床治疗，可更好地用于临床治疗，

【技术实现步骤摘要】
一种沃替西汀前药的晶型、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种沃替西汀前药的晶型及其制备方法，以及其在医药工业中的应用。

技术介绍

[0002]重性抑郁症(Major depressive disorder，MDD)是一种情绪性功能障碍，以持久自发性的情绪低落为主的一系列抑郁症状，对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。重性抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。对人类健康构成严重威胁，因此必须引起高度重视。
[0003]沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用于MDD的治疗。沃替西汀常见的不良反应为胃肠道副反应，如恶心，便秘和呕吐，是SSRIs类抗抑郁药的主要副作用。5mg沃替西汀组不良反应发生率与安慰剂组相比，恶心(19.4vs 9.4％)和腹泻(11.4vs 7.0％)发生率高，随着给药剂量的进一步增加，胃肠道副反应发生率也随之提高([J].Pharmacology&therapeutics,2015,145:43
‑
57)。
[0004]PCT/CN2020/135200描述了一种沃替西汀前药及其应用，药效实验显示了沃替西汀前药具有良好的药代动力学性质，包括药物在体内的释放曲线与沃替西汀相比更为平缓，脑中暴露量(AUC0
‑
last)更高，降低沃替西汀在血浆中的暴露量，相对生物利用度提高，改善沃替西汀的摄取等优势，具有潜在的提高药效的效果。
[0005]鉴于此类沃替西汀前药被长的脂溶性侧链所修饰，以油状的液体形式存在，从而使这些化合物不适合作为药物。一般而言，药物多以不同的物理形式(例如，液体或不同结晶固体、无定形、多晶型、水合物或溶剂化形式)存在，这可能改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度、药动学(吸收、分布、代谢、排泄等)或生物等效性。因此，在药物研发中，深入研究药物化合物的晶型对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。
[0007]本专利技术中的词语“优选”、“优选地”、“更优选地”、“更优选”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本专利技术实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选地。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本专利技术的范围之外。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。本专利技术中未提及的组分的来源均为市售。
[0008]药物活性成分根据其各自固体形态的不同而显示出不同的物理特性。而对于这些物理特性的不同可对例如药物活性成分的制造方法或给药方式、以及制剂等带来影响，一般而言通过采用盐或结晶固体的制作能使其物理特性得到改变。
[0009]PCT/CN2020/135200专利公开了化合物(1)又称1
‑
(十二烷酰氧基)乙基4
‑
(2
‑
((2,4
‑
二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪
‑1‑
羧酸为非晶体，作为药物活性成分或其原料使用时，其自身纯度或稳定性等不能满足要求，因此期望开发一种具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床的化合物(1)的结晶固体。
[0010][0011]本说明书中所采用的所谓“结晶固体”，意指具有一定晶型，由构成固体的原子、离子、分子等规整排列而成的结晶体。只要无特别说明，本说明书中的“结晶”与“结晶固体”或“晶型”同义。结晶形态的结晶化度可通过例如包括X
‑
射线粉末衍射测定、水分吸附脱附测定、差示扫描热量测定、溶液比色测定、溶解特性在内等多种技术进行测定。
[0012]本专利技术的结晶固体可以是单晶、双晶、多晶等，通常多为单晶或其混合晶体。结晶的形态(外形)并无特别限制，例如可以是三斜晶、单斜晶、斜方晶(长方晶)、正方晶、立方晶、三方晶(菱面体晶)、六方晶等，也可以是球晶、骸晶、树皮状晶、针状晶(例如须状结晶)等。结晶的尺寸并无特别限制，例如基于激光衍射法，结晶的平均粒径可以是0.5μm～1mm，优选为1～500μm左右。
[0013]另外，化合物(1)的结晶固体也可因相对湿度的变化而发生水分的吸附，即也可以因外部的湿度变化使得空气中的水分子能够以结晶水的形式容易的出入晶格内的结晶固体；关于此类结晶固体，既便于X
‑
射线粉末衍射图案随着水分含量的变动而出现若干变化的情形时，只要具有本说明书记载的特征峰，则可解释为实质上为同一的结晶固体。该水分可以是结晶水、附着水等残留溶剂中的任一者。
[0014]<化合物(1)的晶型I>
[0015]通过本专利技术人对化合物(1)结晶固体的筛选，优选出化合物(1)的晶型I；进一步优选通过粉末X
‑
射线粉末衍射光谱中的特征峰予以表征。
[0016]这里应当理解的是，对于这些特征峰可以是1个平缓的峰(宽峰形)，可以是2～5个左右的多重峰(双重峰形、三重峰形、四重峰形、五重峰形等多重峰形)，通常多为1个陡峭峰。
[0017]作为本专利技术优选的化合物(1)的晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0018]所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为
°
或度；X
‑
射线粉末衍射图谱中的每个特征峰2θ的误差范围可以是
±
0.3、
±
0.2、
±
0.1，优选
±
0.2。
[0019]在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在选自
4.58
°±
0.2
°
、6.48
°±
0.2
°
、9.10
°±
0.2
°
、12.31
°±
0.2
°
、13.89
°±
0.2
°
、14.97
°±
0.2
°
处显示特征峰。
[0020]在一种优选的实施方式中，所述化合物(1)的晶型I的X
‑
射线粉末衍射图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下所示化合物(1)的晶型I，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，其在选自4.58
°±
0.2
°
、6.48
°±
0.2
°
、9.10
°±
0.2
°
、12.31
°±
0.2
°
、13.89
°±
0.2
°
、14.97
°±
0.2
°
处显示特征峰，2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在选自4.58
°±
0.2
°
、6.48
°±
0.2
°
、9.10
°±
0.2
°
、12.31
°±
0.2
°
、13.89
°±
0.2
°
、14.97
°±
0.2
°
、16.17
°±
0.2
°
、18.29
°±
0.2
°
、19.04
°±
0.2
°
、20.14
°±
0.2
°
、21.72
°±
0.2
°
处显示特征峰。3.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在选自4.58
°±
0.2
°
、6.48
°±
0.2
°
、9.10
°±
0.2
°
、11.0
°±
0.2
°
、12.31
°±
0.2
°
、13.89
°±
0.2
°
、14.97
°±
0.2
°
、16.17
°±
0.2
°
、17.74
°±
0.2
°
、18.29
°±
0.2
°
、19.04
°±
0.2
°
、20.14
°±
0.2
°
、21.72
°±
0.2
°
、22.98
°±
0.2
°
、24.29
°±
0.2
°
处显示特征峰。进一步优选地，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在4.58
°±
0.2
°
、6.48
°±
0.2
°
、9.10
°±
0.2
°
、11.0
°±
0.2
°
、12.31
°±
0.2
°
、13.89
°±
0.2
°
、14.97
°±
0.2
°
、16.17
°±
0.2
°
、17.74
°±
0.2
°
、18.29
°±
0....

【专利技术属性】
技术研发人员：张之杰，蒋钰，严柳柳，马海燕，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：