单酰基甘油脂肪酶抑制剂的合成制造技术

本文描述了MAGL抑制剂4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单酰基甘油脂肪酶抑制剂的合成


[0001]本专利技术涉及4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯、或其药学上可接受的盐的制备。

技术介绍

[0002]4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯是单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。MAGL抑制剂已经被推荐用于在治疗各种各样的神经和精神疾病(如焦虑和疼痛)中使用。
[0003]WO 2013/103973披露了可以从哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯开始经由中间体4
‑
[[2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基]‑
甲基]哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯来制备4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯。然而，关于工业规模适用性相关的参数，所述方法并不是最优的。
[0004]WO 2018/093953披露了4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯单盐酸盐晶型2的制备。然而，所披露的方法关于如加工性和工业规模的生产等参数的关于进一步药物开发并不是最优的。
[0005]因此，关于如工业规模的适用性等参数，需要对当前的4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯、或其药学上可接受的盐的制备方法的替代方案。

技术实现思路

[0006]在此背景下，本专利技术的目的是提供一种满足上述一种或多种需求的方法，即，也就是提供一种适用于4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯或4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯单盐酸盐晶型2的进一步药物开发并且还适用于工业规模生产的方法。
[0007]因此，在本专利技术的第一方面中提供了一种用于制备4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的方法，所述方法包括以下步骤：
[0008]a)使哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯与六氟丙
‑2‑
醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1
‑
(叔丁基)4
‑
(1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
基)哌嗪
‑
1,4
‑
二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
[0009]b)使步骤a)中获得的1
‑
(叔丁基)4
‑
(1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
基)哌嗪
‑
1,4
‑
二甲酸酯(A2)与强酸反应以形成哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯(A3)、或其药学上可接受的盐，其中步骤b)任选地在第二溶剂中进行；
[0010]c)使步骤b)中获得的哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯(A3)、或其药学上可接受的盐与2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成包含4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的反应混合物，其中步骤c)中的所述反应在第三溶剂中进行。
[0011]在本专利技术的第二方面中提供了一种用于制备结晶的4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
[0012]D1)在38℃至70℃、优选地在38℃至42℃的温度下，任选地在搅拌下在第六溶剂中溶解4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯、或其药学上可接受的盐；
[0013]D2)在70℃至76℃的温度下、更优选地在74℃至76℃的温度下，任选地在搅拌下通过添加HCl将4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯、或其药学上可接受的盐转化为4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯单盐酸盐；
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备4
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(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的方法，所述方法包括以下步骤：a)使哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(A1)与六氟丙
‑2‑
醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1
‑
(叔丁基)4
‑
(1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
基)哌嗪
‑
1,4
‑
二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；b)使步骤a)中获得的1
‑
(叔丁基)4
‑
(1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
基)哌嗪
‑
1,4
‑
二甲酸酯(A2)与强酸反应以形成哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯(A3)或其药学上可接受的盐，其中步骤b)任选地在第二溶剂中进行；c)使步骤b)中获得的哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯(A3)或其药学上可接受的盐与2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成含有4
‑
(2
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(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的反应混合物，其中步骤c)的所述反应在第三溶剂中进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)在2巴至6巴的压力下进行。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中，以所述酰基转移剂、所述第一溶剂、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(A1)和作为最后组分的六氟丙
‑2‑
醇的连续顺序添加步骤a)中的所述组分。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是HCl；并且其中，所述步骤b)在第二溶剂中进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第二溶剂选自由以下组成的组：甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、醚和酯。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述第三溶剂是乙酸乙酯。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中，步骤c)包括以下步骤：i)提供包含在步骤b)中获得的哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯(A3)或其药学上可接受的盐、2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲醛、所述有机碱和所述第三溶剂的混合物；ii)向从步骤i)中获得的所述混合物中添加所述还原剂以提供含有4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的反应混合物。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：iii)向所述含有4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的反应混合物中添加水以形成相分离，所述相分离具有含4
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(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的有机相，接着用所述第三溶剂稀释所述有机相。9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：iv)向所述含4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的有机相中添加C1‑
C4醇以提供含4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的溶液，任选地浓缩所述溶液；v)向所述含4
‑
(2
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(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的溶液中添加水以形成含4
‑
(2
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(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸
1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的悬浮液。10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：vi)从权利要求9获得的所述含4
‑
(2
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(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯的悬浮液中分离4
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
甲酸1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
酯。11.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢丽尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：