一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物、药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术涉及一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物或其盐，包含其的药物组合物及其在医学上的用途。所述羟基脒基苯丙氨酸衍生物为以下结构式I所示的化合物，其中R是C1～6直链或支链烷基、环烷基、杂环基或芳香基。与现有脒类尿激酶抑制剂相比，此类化合物的水中溶解性显著提高，稳定性增强，并且具有和现有的抑制剂相当的肿瘤抑制活性。应用此类化合物制成的药物可用于肿瘤的治疗和预防以及肿瘤转移的治疗和预防。肿瘤的治疗和预防以及肿瘤转移的治疗和预防。肿瘤的治疗和预防以及肿瘤转移的治疗和预防。

【技术实现步骤摘要】
一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物、药物组合物与用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种羟基脒基苯丙氨酸衍生物或其盐，包含其的药物组合物以及其在医学上的用途。

技术介绍

[0002]尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)是胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶家族中的丝氨酸蛋白酶，是一种多功能蛋白酶，可通过直接或间接激活基质金属蛋白酶，来降解细胞外基质和层粘连蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白聚糖、Ⅳ型胶原等基底膜成分。活性uPA在一系列生理病理过程中发挥了重要的作用。肿瘤组织中尿激酶能特异性地激活纤溶酶原为纤溶酶，从而促使细胞外基质和基膜成分如纤维蛋白、纤维连接素、层粘连蛋白等的降解，这些蛋白质的降解作用最终导致肿瘤细胞发生、侵袭及转移。
[0003]早在1978年，科学家就发现了uPA与肿瘤的密切关系，其在肿瘤(如乳腺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌和其他实体瘤等)的生长中起重要的作用。uPA抑制剂主要的抑制目标为uPA丝氨酸蛋白酶片段，通过抑制uPA系统，可以阻断肿瘤的转移，同时减少肿瘤的生长。
[0004]CN1265645A公开了一类芳基脒类uPA抑制剂，这一类化合物对尿激酶抑制的IC50在μM级。CN1795183B公开了作为uPA抑制剂的羟基脒和羟基胍化合物，生物利用度有所提高。然而，已报道的这些抑制剂在水中溶解度较低，稳定性较差，不利于药物的制备。
[0005]因此，本领域急需新的uPA抑制剂，可以具有改善的水中溶解度和稳定性，降低水解和氧化，从而满足制备药物的需求。

技术实现思路

[0006]对此，本申请解决了这一问题。本申请提供了一种新的uPA抑制剂，这种抑制剂具有改善的水中溶解度和稳定性，降低水解和氧化，能够满足制备药物的需求。同时，这种抑制剂具有和现有的抑制剂相当的肿瘤抑制活性。因此，可以用于制备药物，来治疗和预防肿瘤和肿瘤转移。
[0007]本申请提供了一种具有如通式I所示结构的化合物或其盐：
[0008][0009]其中R选自C1～6直链或支链烷基、环烷基、杂环基或芳香基。
[0010]在一个实施方案中，在本申请的化合物或盐中，所述R选自以下中的任一种：C1～4直链或支链氨基取代烷基、氨基取代环烷基、含氮杂环基或含氮杂芳香基。
[0011]在一个实施方案中，R选自以下中的任一种：C1～4直链氨基取代烷基、六元含氮杂环基或六元含氮杂芳香基。
[0012]在一个优选的实施方案中，在本申请的化合物或盐中，所述R选自以下中的任一种：乙胺基、哌嗪基、吡嗪基。
[0013]在另一个实施方案中，在本申请的化合物或盐中，所述盐选自无机盐或有机盐。
[0014]优选地，所述无机盐选自以下中的任一种：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐；所述有机盐选自以下中的任一种：乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。
[0015]进一步优选地，所述无机盐选自硫酸氢盐或盐酸盐。
[0016]在另一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含本申请所涉及的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
[0017]在一个优选的实施方案中，在本申请的药物组合物中，所述药物组合物的制剂形式包括片剂，胶囊剂，颗粒剂，乳剂，溶液，口服混悬剂和注射剂。
[0018]在另一个方面，本申请还提供了化合物或其盐、药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗尿激酶相关疾病。
[0019]在另一个方面，本申请还提供了化合物或其盐，药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于肿瘤的治疗和预防以及肿瘤转移的治疗和预防。
[0020]根据以上用途，所述肿瘤是乳腺癌或胰腺癌。
[0021]在一个优选的实施方案中，还提供了式Ⅰ所示化合物或其盐的制备方法，该制备方法是将化合物D经溴代后与R基团取代的化合物反应；
[0022]优选的，所述R选自C1～6直链或支链烷基、环烷基、杂环基或芳香基中的任意一种；
[0023]优选的，所述R选自以下中的任一种：C1～4直链或支链氨基取代烷基、氨基取代环烷基、含氮杂环基或含氮杂芳香基；
[0024]优选的，所述R选自以下中的任一种：C1～4直链氨基取代烷基、六元含氮杂环基或
六元含氮杂芳香基；
[0025]优选的，所述R选自以下中的任一种：乙胺基、哌嗪基、吡嗪基；
[0026]所述化合物D的结构式如下：
[0027][0028]本专利技术提供的羟基脒基苯丙氨酸衍生物或其盐的优点至少在于以下：
[0029]1)所述抑制剂药学可接受的盐的水溶性显著增强，溶解度是现有脒型uPA抑制剂的约5～10倍；
[0030]2)对水和氧气稳定性增强，降低了水解和氧化；
[0031]3)具有与现有的同类型uPA抑制剂相当的肿瘤抑制活性，对肿瘤有确切疗效。
具体实施方式
[0032]下面结合以下实施例对本专利技术作进一步详细说明。
[0033]制备例1：
[0034]参照专利CN1795183B实施例1(WX
‑
671的制备)合成方法制备化合物并制成硫酸氢盐，得化合物D共19.6g。
[0035][0036]制备例2
[0037]参照专利CN 100369906C实施例1合成方法制备化合物并制成盐酸盐，得到化合物E共18.2g。化合物D和E均属于代表性的现有的同类型芳基脒类uPA抑制剂，具有对尿激酶良好的抑制活性和肿瘤抑制活性。
[0038][0039]实施例1：化合物的制备
[0040]以3
‑
醛基苯丙氨酸为起始原料，与三异丙基苯磺酰氯反应，得到磺酰胺化合物。然后以DCC/HOBt作缩合剂，与乙氧羰基哌嗪进行缩合。再与羟胺反应得到肟基化合物，经溴代，得到溴化物，溴化物分别与乙二胺、2
‑
氨基哌嗪和2
‑
氨基吡嗪反应，得到化合物A、B和C。化合物A按照制备例1中方法制成硫酸氢盐白色固体18.8g，化合物B按照制备例2中方法制成盐酸盐白色固体19.2g，化合物C按照制备例2中方法制成盐酸盐白色固体19.5g。
[0041][0042]实施例2：化合物胶囊剂的制备
[0043]制备工艺：分别称取处方量的化合物、二氧化硅、羧甲淀粉钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀；填充胶囊，即得。
[0044]胶囊配方如下表1所示：
[0045]表1用于制备胶囊的各种成分含量(10000粒)
[0046][0047]试验例1：各化合物的水溶性测试
[0048]按照常规方法测定各种化合物在水中的溶解度。结果如表2所示。
[0049]表2各种化合物在水中的溶解度
[0050][0051]实验结果表明本系列化合物成盐后水溶性良好，溶解度是现有技术中公开的化合物D的硫酸氢盐和E的盐酸盐的约5～10倍。
[0052]试验例2：各化合物的稳定性测试...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有如通式I所示结构的化合物或其盐：其中R选自C1～6直链或支链烷基、环烷基、杂环基或芳香基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述R选自以下中的任一种：C1～4直链或支链氨基取代烷基、氨基取代环烷基、含氮杂环基或含氮杂芳香基。3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，所述R选自以下中的任一种：C1～4直链氨基取代烷基、六元含氮杂环基或六元含氮杂芳香基。4.根据权利要求3中所述的化合物或其盐，其中所述R选自以下中的任一种：乙胺基、哌嗪基、吡嗪基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其盐，其中所述盐选自无机盐或有机盐。6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中所述无机盐选自以下中的任一种：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐；所述有机盐选自以下中的任一种：乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中所述盐选自硫酸氢盐或盐酸盐。8.一种药物组合物，其包含如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，魏俊明，刘兆国，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：