用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备式(I)的手性哌嗪

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备手性哌嗪
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甲酸的方法
[0001]本专利技术涉及用于制备式I的手性哌嗪
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甲酸的新型方法
[0002][0003]式I的手性哌嗪
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甲酸衍生物是用于制备可用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的稠合杂芳基二氢嘧啶的关键中间体(PCT公开WO 2015/132276)。
[0004]Eichhorn等人Tetrahedron Asymmetry,Vol.8,No.15,pp.2533
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2536,1997已经描述了一种用于制备手性哌嗪
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甲酸的方法。外消旋哌嗪
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甲酰胺已能够与来自土生克雷伯氏菌(Klebsiella terrigena)和伯克氏菌属(Burkholderia sp.)的细菌细胞动力学分离。然而，对于技术规模的合成，期望的是使用经分离和表征的酶在更高的酶和底物浓度下运行该方法。因此，本专利技术的目的是创造一种可以在技术规模上实施的方法。
[0005]可以通过以下概述的方法来实现该目的，该方法括以下步骤
[0006]a)将式II的吡嗪
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甲酰胺进行催化氢化
[0007][0008]以形成式III的哌嗪
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甲酰胺
[0009][0010]以及
[0011]b)将式III的哌嗪
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甲酰胺用水解酶进行酶促转化，以形成式I的手性哌嗪
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甲酸或其盐
[0012]在此，阐述以下定义以说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。
[0013]术语“氨基保护基”是指通常用于阻碍氨基基团的反应性的酸或路易斯酸敏感性取代基。合适的酸或路易斯酸敏感性氨基保护基团在中描述Green T.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,4
th Ed.by Wiley Interscience,2007,Chapter 7,
696ff.。针对PG的合适氨基保护基团因此可以选自Boc(叔丁氧基羰基)、苄基、4
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甲氧基苄基、二苯甲基、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、Moz(对甲氧基苄基羰基)、Troc(2,2,2
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三氯乙氧基羰基)、Teoc(2
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(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)、Adoc(金刚烷氧基羰基)、甲酰基、乙酰基或环丁氧基羰基。优选的氨基保护基团是Boc。
[0014]螺旋键
[0015][0016]代表因此指示分子的手性。
[0017]当化学结构中存在手性碳时，意指与该手性碳相关联的所有立体异构体都涵盖于作为纯立体异构体以及其混合物的结构中。
[0018]步骤a)
[0019]步骤a)需要将式II的吡嗪
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甲酰胺进行催化氢化
[0020][0021]以形成式III的哌嗪
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甲酰胺
[0022][0023]吡嗪
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甲酰胺是一种广泛市售的化合物。
[0024]催化氢化通常在金属氢化催化剂和溶剂的存在下用氢气进行。
[0025]金属氢化催化剂中合适的金属是钯或铂，优选钯。
[0026]金属常常施加在选自碳或氧化铝的惰性支持物上，优选在碳上。支持物上的常见金属负载(w/w)为0.5％至20％，优选3％至15％，更优选8％至12％。最优选的金属氢化催化剂是10％钯碳(10％Pd/C)。
[0027]相对于吡嗪
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甲酰胺起始材料，金属氢化催化剂的用量常为3％至20％w/w，通常为10％w/w。
[0028]溶剂可以是有机溶剂，该有机溶剂选自脂肪醇诸如如甲醇或乙醇、或水或它们的混合物的有机溶剂。优选的溶剂是水。
[0029]催化氢化适宜地在20℃至相应溶剂的沸腾温度，(优选30℃至60℃，更优选35℃至45℃)的反应温度以及5bar至50bar(优选15bar至25bar)的氢气压力下进行。
[0030]在最优选的实施例中，在40℃的反应温度和20bar的氢气压力下，使用10％Pd/C 10％w/w催化剂在水中进行催化氢化。
[0031]所得哌嗪
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甲酰胺可以通过本领域技术人员已知的工序分离，如通过从反应混合物中分离催化剂和随后从滤液中除去溶剂。
[0032]然而，在优选的实施例中，哌嗪
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甲酰胺不被分离并且在从反应混合物中分离出催化剂之后在步骤b)中被进一步处理。
[0033]在进一步优选的实施例中，催化剂在从反应混合物中分离后，可以重复使用数次，通常至少5次，而不会明显降低性能。如果适用，催化剂性能的下降可以通过添加新鲜催化剂来补偿。
[0034]步骤b)
[0035]步骤b)需要式III的哌嗪
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甲酰胺用水解酶的酶促转化，以形成式I的手性哌嗪
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甲酸。
[0036]适用于酶促转化的水解酶通常是肽酶、酰胺酶或它们的混合物。
[0037]在优选的实施例中，选择有潜力形成具有至少90％、优选至少95％、更优选至少98％的对映体过量的式Ia的(S)
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哌嗪
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甲酸的水解酶。
[0038][0039]能够形成式Ia的(S)
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哌嗪
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甲酸的优选水解酶的代表具有的氨基酸序列与SEQ ID NO 1的氨基酸序列有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的同一性。
[0040]SEQ ID NO 1。
[0041][0042][0043]一些酶或酶混合物是可市售的，如来自Novozymes的1000L，它是来自米曲霉(Aspergillus oryzae)的肽酶制剂；来自Amano Enzyme Inc的Acylase Amano；和来自Fluka的来自青霉属(Penicillium sp.)的Acylase。
[0044]在优选的实施例中，可以使用来自Novozymes的酶混合物1000L或含有如上定义的SEQ ID NO 1的水解酶的酶制剂。
[0045]在另一个优选的实施例中，SEQ ID NO 1的水解酶可以通过在合适的宿主例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)中表达酶并分泌到发酵培养基中来获得。
[0046]SEQ ID NO 1的水解酶优选是亮氨酸酰胺肽酶2(LAP2)。
[0047]替代地，可以选择能够形成式Ib的(R)
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哌嗪
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甲酸的水解酶
[0048][0049]形成(R)
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对映体的市售酶可以是例如来自Advanced Enzyme Technologies的ADDZYME枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式I的手性哌嗪
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甲酸或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：a)将式II的吡嗪
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甲酰胺进行催化氢化以形成式III的哌嗪
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甲酰胺以及b)将式III的哌嗪
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甲酰胺用水解酶进行酶促转化，以形成所述式I的手性哌嗪
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甲酸或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中键代表3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述催化氢化在金属氢化催化剂和溶剂的存在下用氢气进行。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属氢化催化剂为Pd或Pt，优选Pd，其中支持物上的金属负载为0.5％w/w至20％w/w，优选3％w/w至15％，更优选8％w/w至12％w/w，并且惰性支持物选自碳或氧化铝，更优选碳。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自脂肪醇诸如甲醇或乙醇、或水、或它们的混合物，但优选水。6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述催化氢化在20℃至所述溶剂的沸腾温度、优选30℃至60℃的反应温度下在5bar至50bar、优选15bar至25bar的氢气压力下进行。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a)中获得的式III的哌嗪
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甲酰
胺未被分离并且在步骤b)中在原位进一步被处理。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述氢化催化剂被重复使用。9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)的所述酶促转化中使用的所述水解酶为肽酶或酰胺酶或它们的混合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述水解酶有潜力形成具有至少90％的对映体过量的式Ia的(S)
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哌嗪
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甲酸11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述水解酶具有的氨基酸序列与SEQ ID NO 1的氨基酸序列有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的同一性。12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述水解酶为酶混合物或含有SEQ ID NO 1的水解酶的酶制剂。13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述酶促转化在10℃至50℃、优选20℃至30℃的反应温度下在氢化步骤a)中使用的所述溶剂中、优选在水中进行。14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中在所述酶促转化之后，以将反应温度保持在
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15℃至30℃的范围内...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：