具有光滑熔融膜的口腔薄膜制造技术

本发明专利技术涉及口腔薄膜，其包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分，其中该基质聚合物是熔点为至少55℃的聚环氧乙烷，该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的量是基于该口腔薄膜的总重量计至少40重量％，和其中该口腔薄膜可以通过包括以下步骤的方法获得：a)制备包含该基质聚合物、该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，b)将获得的悬浮液流延到载体上或模具中，和c)在高于该聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥该悬浮液。度的温度干燥该悬浮液。度的温度干燥该悬浮液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有光滑熔融膜的口腔薄膜
[0001]本专利技术涉及包含水不溶性的微粒活性药物成分的口腔薄膜，其适于作为药物用于口腔给药。
[0002]口腔薄膜(OTF)是基于聚合物基质的薄的柔性膜，并且负载有活性物质用于给药。口腔薄膜是口服的，立即溶解在口中，或者施用到粘膜。它们被置于舌头上面或下面，或者颊侧，然后它们在这里溶解或崩解。
[0003]片剂是一种常用的药物剂型。例如，醋酸乌利司他是一种公知的紧急避孕品(“事后避孕药”)，其是作为片剂给药的含有30mg微粉化的醋酸乌利司他和作为其他成分的一水合乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。于2009年在欧盟获批。EP422100B1公开了活性药物成分醋酸乌利司他。
[0004]片剂如通常用水服用以便于吞咽。在不能快速获得清洁饮用水的地区，服用片剂因而会是挑战性的，特别是对于吞咽药物有难度(即遭受吞咽困难)的某些患者群体来说。在施用到口腔中时快速溶解的口腔薄膜给药不需要另外的水，因而是有利的。
[0005]WO2008/089151A2涉及一种引入了大量药物试剂和聚合物的膜及其制备方法。所述聚合物的例子尤其是包括聚环氧乙烷。该膜可以通过受控的干燥方法形成，来实现膜的均匀性。理想地，该膜含有药物活性剂，具有不大于10％活性剂偏差/单位面积的膜。在实施例中，获得了具有颗粒状口味的膜。
[0006]为了实现患者对于口腔薄膜给药高的顺应性，聚合物基质是必需的，其粘合活性药物成分(例如醋酸乌利司他)，在给药时在口腔中产生愉悦的感觉(愉悦的“口感”)，并且良好地粘附到粘膜。/>[0007]由于活性药物成分经常对于环境条件是敏感的，所以还期望一些保护或稳定化。
[0008]因此，本专利技术的目标是提供一种口腔薄膜，其稳定地包封着活性药物成分，并且产生良好的口感，没有或仅具有低的异物感。另外，该口腔薄膜应当良好粘附到口腔粘膜。
[0009]权利要求1中定义的口腔薄膜可以实现这个目标。因此，本专利技术涉及一种口腔薄膜，其包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分，其中该基质聚合物是熔点为至少55℃(DSC熔点(峰值)温度)的聚环氧乙烷，该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的量是基于该口腔薄膜的总重量计至少40重量％，和其中该口腔薄膜可以通过包括以下步骤的方法来获得：
[0010]a)制备包含该基质聚合物、该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，
[0011]b)将获得的该悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬里上或模具中，和
[0012]c)在高于该聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥该悬浮液，来获得该口腔薄膜。
[0013]已经发现，干燥含有聚环氧乙烷基质聚合物和活性药物成分的悬浮液使得该聚合物在该干燥期间短期熔融，并且活性药物成分分散在其中。其结果是，活性药物成分(例如醋酸乌利司他)紧密嵌入到聚合物基质中，并且被保护免受外部影响。
[0014]此外，这种方法产生了非常光滑的(类似于光滑的塑料箔)的口腔薄膜表面，其在摄入口腔后提供良好的口感。同时，该口腔薄膜由于聚环氧乙烷的低玻璃化转变温度而良
好粘附到粘膜。
[0015]API是活性药物成分的常规缩写。如所示的，口腔薄膜总体上是已知的，并且缩写为OTF。容易溶解在口腔中的口腔薄膜通常也称作口腔速溶膜。
[0016]本专利技术的OTF的尺寸例如是0.3
‑
20cm2，优选1
‑
10cm2。该OTF的厚度可以例如是10
‑
1000μm，优选40
‑
400μm。本专利技术的OTF可以采取单层或多层膜的形式，其中优选单层膜。
[0017]本专利技术的OTF包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分。
[0018]本文中，水不溶性API指的是在25℃的温度，水溶解度不大于1.0g/L，优选不大于0.3g/L的API。
[0019]通常，API是亲脂性API。本文中，亲脂性API指的是在25℃的温度，log P(正辛醇/水分配系数)大于1.5，优选大于2.5的API。
[0020]因此，合适的API尤其是用于治疗感染的试剂；病毒抑制剂；止痛剂例如芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡；麻醉剂；减食欲药；治疗关节炎和哮喘的活性成分例如特布他林；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗糖尿病药；抗组胺剂；止泻剂；抗偏头痛、瘙痒、呕吐和恶心的药剂；旅行疾病用药例如东莨菪碱和昂丹司琼；帕金森药；抗精神病药；退热剂，解痉药，抗胆碱能药，抗溃疡药剂例如雷尼替丁；拟交感神经药；钙通道阻断剂例如硝苯地平；β阻断剂；β促效药例如多巴酚丁胺；抗心律失常药；抗高血压药；ACE抑制剂；苯并二吖因显效药例如氟马西尼；冠状、外围和大脑血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；激素；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；N
‑
甲基D天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂；副交感神经阻滞药；拟副交感神经药；前列腺素；精神兴奋药；镇静剂；安定药；止咳剂例如右美沙芬。
[0021]在一个优选的实施方案中，至少一种水不溶性的微粒API选自激素、萜烯、激素类似物、阿片、非类固醇消炎药(NSAIDS)、多巴胺受体显效药、抗精神病药、抗胆碱能药、合成阿片和/或咪唑啉，优选激素。合适的激素的例子是类固醇激素或前列腺素。NSAIDS的例子是布洛芬和酮洛芬。
[0022]在一个优选的实施方案中，至少一种水不溶性的微粒活性药物成分选自醋酸乌利司他、布洛芬或酮洛芬。在一个特别优选的实施方案中，至少一种水不溶性的微粒活性药物成分是醋酸乌利司他。该醋酸乌利司他优选是微粉化的醋酸乌利司他。
[0023]醋酸乌利司他是17α
‑
乙酰氧基
‑
11α
‑
(4
‑
N,N
‑
二甲基氨基苯基)
‑
19
‑
去甲孕甾
‑
4,9
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮)，具有下面的化学式：
[0024][0025]微粒的水不溶性API分散在聚合物基质中。该API优选为结晶形式。该颗粒牢固连接到聚合物基质。根据目视评价，API例如醋酸乌利司他以获得均匀OTF(没有“API碎屑”)的方式嵌入在基质中。
[0026]至少一种水不溶性微粒API在口腔薄膜中的量优选是基于口腔薄膜的总重量计8
‑
60重量％，更优选15
‑
40重量％。
[0027]口腔薄膜的基质聚合物是熔点为至少55℃的聚环氧乙烷。聚环氧乙烷是水溶性聚合物。可以使用一种、两种或更多种类型的聚环氧乙烷，但是优选使用一种类型的聚环氧乙烷。通常，合适的聚环氧乙烷的熔点是55
‑
75℃。
[0028]如本文所使用，熔点定义为通过差示扫描量热法(DSC)测量的熔体峰值温度。DSC在DSC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.口腔薄膜，其包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分，其中该基质聚合物是熔点为至少55℃的聚环氧乙烷，该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的量是基于该口腔薄膜的总重量计至少40重量％，和其中该口腔薄膜可以通过包括以下步骤的方法获得：a)制备包含该基质聚合物、该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，b)将获得的悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬垫上或模具中，和c)在高于该聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥该悬浮液，来获得该口腔薄膜。2.根据权利要求1所述的口腔薄膜，其中该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分选自激素、阿片、非类固醇消炎药、多巴胺受体显效药、抗精神病药、抗胆碱能药、合成阿片、萜烯、激素类似物和/或咪唑啉。3.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分选自醋酸乌利司他、布洛芬或酮洛芬。4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分的量是基于该口腔薄膜的总重量计8
‑
60重量％，优选15
‑
40重量％。5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的分子量是50,000
‑
180,000道尔顿，优选75,000
‑
150,000道尔顿。6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷是聚环氧乙烷WSR N
‑
10。7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的量是基于该口腔薄膜的总重量计40
‑
85重量％，优选55
‑
82重量％。8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该基质聚合物与该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分的重量比(PEO/API)是1/1至10/1，优选1.6/1至2.8/1，更优选1.8/1至2.4/1。9.根据前...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：