眼用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物的眼用药物组合物：合物：合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼用药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月5日提交的美国临时申请号62/944,074和2020年9月11日提交的美国临时申请号63/077,196的优先权。这些申请中的每一篇的公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本公开内容涉及眼用药物组合物。
[0004]背景
[0005]化合物N2‑
甲基
‑
N4‑
苯基
‑6‑
(2,2,3,3
‑
四氟丙氧基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二胺(式I的化合物)是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的活化剂并已经描述于例如WO2017112951中。也参见，S.Lee,等人,J.Med.Chem.2017；60,3,1210
‑
1218，其描述了式I的化合物的眼施用以增加小鼠的泪液量。WO2017112951也描述了CFTR活化剂的施用可用于治疗干眼障碍。
[0006][0007]需要开发活化囊性纤维化跨膜传导调节因子的合适药物制剂，其用于非全身治疗眼科疾病或障碍，包括干眼障碍。最特别地，需要适合眼施用的式I的化合物及其酸加成盐的储存稳定的眼用药物组合物。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了式I的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的储存稳定的眼用药物组合物。
[0009]在某些方面，本专利技术提供了眼用药物组合物，其包含
[0010](a)式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
[0011][0012]其在所述组合物中的浓度有效治疗眼科疾病或病症，
[0013](b)水，
[0014](c)增溶剂，
[0015](d)共溶剂，和
[0016](e)抗氧化剂体系。
[0017]在其它方面，本专利技术提供了水性眼用组合物，在密闭容器中储存至少6个月、至少
12个月、至少18个月、至少24个月之后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，其包含式I的化合物：
[0018][0019]和相对于式I的化合物的量不超过0.5％、优选不超过0.2％(通过HPLC)的式II的化合物，
[0020][0021]在其它方面，本专利技术提供了水性眼用组合物，其包含式I的化合物和抗氧化剂体系：
[0022][0023]其中在将所述组合物在密闭容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，存在于所述组合物中的式II的化合物的量不会增加超过200％，如通过HPLC所测量的
[0024][0025]在再其它方面，本专利技术提供了水性眼用组合物，其包含式I的化合物和抗氧化剂体系，
[0026][0027]其中在将所述组合物在密闭容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，所述抗氧化剂体系的存在量足以将存在于所述组合物中的式II的化合物的量相对于式I的化合物的量维持在或低于0.5％、优选在或低于0.2％(通过HPLC)
[0028]具体实施方式
[0029]通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可以理解本专利技术。本专利技术不限于本文描述和/或显示的具体方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅用于通过示例描述特定实施方案的目的，且无意限制要求保护的专利技术。
[0030]与本申请关联使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非在本文中另外定义。
[0031]式I的化合物是具有差水溶性(在水中<0.01mg/mL)的高亲脂化合物。
[0032]在开发用于眼施用的式I的化合物时，产生意外的降解杂质N2‑
苯基
‑6‑
(2,2,3,3
‑
四氟丙氧基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二胺(式II的化合物)：
[0033][0034]令人惊奇地，在式I的化合物的强制降解(forced degradation)研究期间不形成式II的化合物。相反，在储存期间形成式II的化合物。通过在本文所述的新型眼用溶液组合物中包含本文所述的“抗氧化剂体系”，减缓和/或消除式II的化合物的形成。
[0035]在某些方面，本专利技术提供了眼用药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。在某些实施方案中，所述眼用药物组合物包含式I的化合物。在其它实施方案中，所述眼用药物组合物包含式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐。
[0036][0037]本文所用的式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐表示式I的化合物的酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐是本领域技术人员已知的。式I化合物的这样的盐的例子描述于WO2017112951。
[0038]在某些方面，式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐以有效治疗眼科疾病或病症的浓度存在于所述组合物中。本文中使用的术语“眼科疾病或病症”表示眼的任何疾病或病症。
[0039]本专利技术的组合物包含有效治疗眼科疾病或病症的浓度的式I的化合物。在这点上有效的式I的化合物的浓度将根据受试者的特征和状况以及眼科疾病或病症而变化。
[0040]在某些实施方案中，所述眼科疾病或病症是干眼障碍。“干眼障碍”(或“干眼”)表示一组异质性障碍，它们具有泪液量减少和泪液高同渗容积摩尔浓度(hyperosmolarity)
的共同特征，这导致眼睛表面的炎症。干眼的症状包括眼睛不适和视觉障碍。眼睛不适可以包括眼睛中的刺痛、灼热或发痒的感觉；眼睛内部或周围的粘液；和眼睛发红。视觉障碍可以包括对光的敏感性；难以佩戴接触镜片；和夜间驾驶困难。干眼的征象包括角膜上皮细胞损伤。在某些实施方案中，所述干眼障碍是舍格伦综合征。
[0041]在某些实施方案中，所述眼科疾病或病症是变应性结膜炎。
[0042]在某些实施方案中，基于式I的化合物，式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在本专利技术的组合物中的浓度是从约0.5％(w/v)至约0.005％(w/v)。
[0043]在其它实施方案中，基于式I的化合物，式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在本专利技术的组合物中的浓度是从约0.2％(w/v)至约0.01％(w/v)。
[0044]在其它实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在本专利技术的组合物中的浓度是从约0.1％(w/v)至约0.005％(w/v)。
[0045]在某些实施方案中，基于式I的化合物，式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在本专利技术的组合物中的浓度是约0.034％(w/v)。
[0046]在其它实施方案中，基于式I的化合物，式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在本专利技术的组合物中的浓度是0.034％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种眼用药物组合物，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其在所述组合物中的浓度有效治疗眼科疾病或病症，(b)水，(c)增溶剂，(d)共溶剂，和(e)抗氧化剂体系。2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包含式I的化合物。3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包含式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐。4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是表面活性剂。5.根据权利要求4所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是非离子型表面活性剂。6.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚维酮或它们的组合。7.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇三油酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油35(即，聚氧乙烯35蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚维酮K30、聚维酮K90、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或它们的组合。8.根据权利要求7所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯或它们的组合。9.根据权利要求8所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是聚氧乙烯35蓖麻油。10.根据权利要求8所述的眼用组合物，其中所述增溶剂是聚氧乙烯40硬脂酸酯。11.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述共溶剂是水溶性的有机溶剂。12.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述共溶剂是丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇或苯甲醇中的一种或多种。13.根据权利要求12所述的眼用组合物，其中所述聚乙二醇是PEG
‑
400、PEG
‑
300、PEG
‑
4000或PEG
‑
8000中的一种或多种。14.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述共溶剂是丙二醇或PEG
‑
400中的一种
或多种。15.根据权利要求14所述的眼用组合物，其中所述共溶剂是丙二醇。16.根据权利要求14所述的眼用组合物，其中所述共溶剂是PEG
‑
400。17.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系包含亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或其水合物、亚硫酸钠、硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、柠檬酸或其盐或抗坏血酸或其盐中的一种或多种。18.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系包含EDTA。19.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系包含硫代硫酸钠五水合物。20.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系包含抗坏血酸棕榈酸酯。21.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系包含抗坏血酸棕榈酸酯和EDTA二钠或其水合物。22.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系包含硫代硫酸钠五水合物和EDTA二钠或其水合物。23.根据权利要求1所述的眼用组合物，所述眼用组合物进一步包含张度剂。24.根据权利要求23所述的眼用组合物，其中所述张度剂是氯化钠、氯化钾、右旋糖、甘露醇或甘油。25.根据权利要求24所述的眼用组合物，其中所述张度剂是氯化钠。26.根据权利要求1所述的眼用组合物，所述眼用组合物进一步包含粘度剂。27.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述粘度剂是羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(5cps、4000cps、15000cps)；羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)钠(即，CMC钠)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP；或聚维酮)、聚维酮K30、聚维酮K90、卡波姆940、卡波姆974P、卡波姆980、聚维酮K30、聚维酮K90、结冷胶或黄原胶。28.根据权利要求27所述的眼用组合物，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素(CMC)钠。29.根据权利要求1所述的眼用组合物，所述眼用组合物进一步包含缓冲剂。30.根据权利要求29所述的眼用组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂。31.根据权利要求30所述的眼用组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。32.根据权利要求31所述的眼用组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。33.根据权利要求1
‑
32中的任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物具有在范围4.0
‑
8.0内的pH。34.根据权利要求33所述的眼用组合物，其中所述组合物具有在范围6.5
‑
7.5内的pH。35.根据权利要求1
‑
32中的任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物具有在范围200
‑
600(mOsm/kg)内的同渗质量摩尔浓度。36.根据权利要求35所述的眼用组合物，其中所述组合物具有在范围250
‑
350(mOsm/kg)内的同渗质量摩尔浓度。37.根据权利要求1
‑
32中的任一项所述的眼用组合物，其中基于式I的化合物，式(I)的
化合物或其药学上可接受的酸加成盐以0.005
‑
0.1％(w/v)的浓度存在。38.根据权利要求1
‑
32中的任一项所述的眼用组合物，其中所述抗氧化剂体系以0.01
‑
0.6％(w/v)的浓度存在。39.根据权利要求1
‑
32中的任一项所述的眼用组合物，其中在密闭容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月之后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，相对于式I的化合物的量，所述组合物含有不超过0.2％(通过HPLC)的任何单一杂质。40.根据权利要求39所述的眼用药物组合物，其中在密闭容器中储存之后在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，相对于式I的化合物的量，所述组合物含有不超过0.2％(通过HPLC)的任何单一杂质。41.根据权利要求40所述的眼用药物组合物，其中所述在密闭容器中的储存是在约20
‑
75℃范围内的温度下。42.根据权利要求40或权利要求41所述的眼用药物组合物，其中所述在密闭容器中的储存是在具有约25
‑
80％的相对湿度的气氛中。43.根据权利要求40或41中的任一项所述的眼用药物组合物，其中所述在密闭容器中的储存是在25℃的温度下在具有60％的相对湿度的气氛中；或在40℃的温度下在具有75％的相对湿度的气氛中；或在25℃的温度下在具有40％的相对湿度的气氛中；或在40℃的温度下在具有25％的相对湿度的气氛中。44.根据权利要求43所述的眼用药物组合物，其中所述密闭容器是带盖的玻璃小瓶。45.根据权利要求43所述的眼用药物组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：VANDA制药公司，
类型：发明
国别省市：