一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用，具体涉及生物医药领域。所述利多卡因衍生物为利多卡因同分异构体。JM25

【技术实现步骤摘要】
一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用。

技术介绍

[0002]肠道是人体消化系统的重要功能性器官，起着消化吸收营养的作用，同时具有屏障功能，由肠上皮细胞和胞间连接复合体组成，形成的机械屏障具有高度选择性和致密性，是机体对抗细菌和毒素的第一道防线。肠道亦是全身应激反应的重要靶器官，肠道屏障破坏是全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征的重要诱因。在诸多疾病中均会有肠屏障功能受损的困扰，如肝硬化、创伤、炎性肠炎、失血性休克、急性胰腺炎及肠易激综合征等，最终导致肠屏障通透性增加，继而可引发肠功能衰竭、腹部高敏反应、细菌移位，严重者可诱发多脏器官衰竭。
[0003]临床上多使用糖皮质激素以及抗生素治疗，长时间使用这些药物会产生极大的毒性且容易产生耐药性。目前，预防和修复肠屏障损伤的药物研究已成为相关疾病的关注热点，例如营养补充、肥大细胞抑制剂、粘膜保护剂和外泌体调节因子等，但是尚在药物开发的早期阶段。所以，针对肠粘膜屏障保护为目标的药物研发，俨然成为治疗这类疾病的重要方向。
[0004]利多卡因是临床上常用的酰胺类局部麻醉药，除镇痛作用外，现代研究发现其还具有抗心律失常、抗肿瘤、抗炎及治疗支气管哮喘和脑保护等作用。2
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(二乙氨基)
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N
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(2，5
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二甲基苯基)乙酰胺，又名JM25
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1，或利多卡因杂质J，作为利多卡因同分异构体，具有弱于利多卡因的麻醉作用，但存在强于利多卡因的抗炎活性。已被证明其具有抗支气管痉挛的疗效，但其在肠道屏障中的作用尚未可知。
[0005]在中国专利CN200580024685.2，有提到利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法，但是该专利中更多强调的是包括哮喘，鼻炎，过敏性荨麻疹和与嗜酸性细胞增多有关的慢性肺炎，以及特应性哮喘和慢性肠炎，例如结肠炎中的用途，并且在专利中提到利多卡因及其衍生物抑制致敏实验动物的肠非横纹肌(回肠)的过敏收缩；结果显示了在过敏性收缩和组胺刺激引起的收缩的情况下，对利多卡因衍生物处理的主要敏感性，主要作用部位是回肠，所以针对结肠炎症会有一定的作用；但是该专利未对利多卡因衍生物是否能够影响肥大细胞(Mast Cell，MC)而对肠道屏障损伤起到作用，也未对利多卡因衍生物是否能够影响腹部不适做出研究。

技术实现思路

[0006]为此，本专利技术提供一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用，以提供一种新型的利用利多卡因衍生物进行防治肠道损伤疾病中的应用。
[0007]研究表明促肾上腺皮质释放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH)和MC介导了肠道屏障功能障碍。比如，应激反应通过脑
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肠轴，促进肠道神经细胞等分泌CRH。CRH
则激活肠道MC，使之释放多种预先形成的颗粒(其中包含蛋白酶、细胞因子、生长因子、花生四烯酸、趋化因子等)，释放的各种活性介质会影响粘膜屏障中的跨细胞和细胞间连接，从而影响肠粘膜屏障通透性。所以，调控MC的分泌可能是调节肠道屏障的关键点。
[0008]本专利技术发现JM25
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1能通过影响MC调节上皮细胞通透性。激活后的MC会破坏上皮细胞间紧密连接蛋白ZO
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1的表达，JM25
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1干预后的MC能有效抑制紧密连接的损伤。且JM25
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1能通过影响MC抑制细胞旁通透性，包括跨膜电阻和跨膜流量。另外，JM25
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1能有效抑制MC脱颗粒和细胞因子TNFα、IL
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1β和IL
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18的释放。且JM25
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1能显著抑制CRH特异性受体CRHR1，并促进CRHR2的表达。
[0009]进一步，利用避水应激大鼠造成肠道屏障损伤模型，再腹腔注射JM25
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1后，体重有一定程度的恢复，且指示肠道通透性的指标二胺氧化酶、D
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乳酸和细菌内毒素都有减少。JM25
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1对大鼠肠组织中紧密连接ZO
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1的破坏具有恢复作用，抑制肠组织中CRHR1、TNFα、IL
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6、IL
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1β和IL
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18的表达，促进CRHR2的表达。在机制方面，我们利用mTOR抑制剂证实了JM25
‑
1通过促进PI3K/AKT/mTOR通路影响MC的脱颗粒及CRHR的表达来调控肠道屏障损伤。最后，在临床采集了具有肠道屏障损伤特点的肠易激综合征病人的肠液，将肠液移植至大鼠，再在移植后的大鼠注射JM25
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1，验证了JM25
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1能有效恢复紧密连接ZO
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1的表达，抑制血清中D
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乳酸的增高，且能抑制MC的数量。总之，JM25
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1能通过调控PI3K/AKT/mTOR通路抑制MC激活，从而恢复肠道屏障损伤。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0011]根据本专利技术的提供一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用，所述利多卡因衍生物为利多卡因同分异构体。
[0012]进一步的，所述利多卡因衍生物为2
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(二乙氨基)
‑
N
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(2，5
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二甲基苯基)乙酰胺，也就是JM25
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1。
[0013]进一步的，所述防治肠道屏障损伤的机理为通过调节CRH受体抑制MC激活从而调节炎症因子释放；
[0014]进一步的，所述JM25
‑
1能够防治应激状态引起的腹部不适。
[0015]本专利技术中JM25
‑
1能通过调节MC抑制上皮屏障损伤；
[0016]本专利技术中JM25
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1能恢复避水应激大鼠体重及血清中二胺氧化酶、D
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乳酸和细菌内毒素的分布；
[0017]本专利技术中JM25
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1能促进避水应激大鼠肠道紧密连接蛋白表达；
[0018]本专利技术中JM25
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1促进避水应激大鼠肠组织CRHR2和IL
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22的表达、抑制肠组织中CRHR1、TNFα、IL
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1β、IL
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6和IL
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18的表达；
[0019]本专利技术中JM25
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1促进MC中PI3K/AKT/mTOR通路转导；
[0020]本专利技术中JM25
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1通过PI3K/AKT/mTOR通路调控CRHR1/2，进而调控MC脱颗粒；
[0021]本专利技术中JM25
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利多卡因衍生物在制备防治肠道屏障损伤产品中的应用，其特征在于，所述利多卡因衍生物为利多卡因同分异构体。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述利多卡因衍生物为2
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(二乙氨基)
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N
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(2，5
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二甲基苯基)乙酰胺。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述防治肠道屏障损伤的机理为通过调节CRH受体抑制MC激活从而调节炎症因子释放。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述利多卡因衍生物能够防治应激状态引起的腹部不适...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙悦珊，郭元彪，刘蕾，龚前园，白小琴，
申请(专利权)人：成都市第三人民医院，
类型：发明
国别省市：