用于治疗或预防多种炎性病症的药物组合物制造技术

本文公开了一种用于治疗、预防包括以下的各种慢性炎性病症组和/或减慢包括以下的各种慢性炎性病症组的进展的方法：(1)2型糖尿病组(代谢综合征(MET)、肥胖症、高血糖症)；(2)ARDS(急性呼吸窘迫综合征)；(3)慢性自身免疫性炎性病症(类风湿性关节炎(RA)、狼疮和银屑病)；(4)炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；(5)代谢物组介导的疾病(动脉粥样硬化、高血压和充血性心力衰竭)；以及(6)饮食过多障碍，如普拉德

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防多种炎性病症的药物组合物


[0001]本公开文本提供了一种用于治疗、预防包括以下的各种慢性炎性病症组和/或减慢包括以下的各种慢性炎性病症组的进展的方法：(1)2型糖尿病组(代谢综合征(MET)、肥胖症、高血糖症)；(2)ARDS(急性呼吸窘迫综合征)；(3)慢性自身免疫性炎性病症(类风湿性关节炎(RA)、狼疮和银屑病)；(4)炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；(5)代谢物组介导的疾病(动脉粥样硬化、高血压和充血性心力衰竭)；以及(6)饮食过多障碍，如普拉德
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威利综合征和包括瘦素途径缺陷在内的其他单基因性和症状性肥胖症障碍，每种方法包括口服施用包含地那铵盐(denatonium salt)的药物组合物。本公开文本是基于如下一系列研究的结果，所述研究追踪生物标记物簇水平，以追踪响应于口服施用的地那铵盐的炎性病症的介质和肠道信号传导激素的介质。本公开文本还提供了一种用于治疗和预防可以通过促炎性生物标记物追踪的各种炎性状况的药物组合物，所述治疗和预防包括施用包含地那铵盐的药物组合物。优选地，用于每日口服施用的药物组合物包含地那铵盐，向成人BID递送从约20mg至约5000mg的每日总剂量。优选地，所述地那铵盐选自地那铵乙酸盐、地那铵柠檬酸盐、地那铵马来酸盐和地那铵酒石酸盐。

技术介绍

[0002]在过去的40年中，全球肥胖症的水平增加了多于一倍。由于肥胖症易于引起代谢综合征，并且与冠心病、中风、2型糖尿病、某些形式的癌症、和对于冠状病毒大流行(这种日益渐增的流行病代表了当前最重要的全球健康挑战之一)甚至更大风险的严重疾患和更高风险的死亡有关。随着这一问题的出现，人们对将肥胖状态与疾病发生联系起来的病理机制的认识也在提高。这些机制的核心是由于肥胖症导致的全身性炎症的状态加剧，从而导致多种病理。因此，对于解决食欲和炎症信号问题的治疗和预防药物存在显著的需要。本公开文本解决了这种需要。
[0003]炎性疾病
[0004]目前各种炎性疾病是用抗肿瘤坏死因子(TNF)(和抗白细胞介素(IL)
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6)蛋白和抗体治疗的。此类治疗性蛋白质被批准用于类风湿性关节炎、儿童中的多关节幼年型特发性关节炎(JIA)、银屑病关节炎、狼疮、强直性脊柱炎(AS)、慢性斑块性银屑病(Ps)、全葡萄膜炎、IBD(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、和许多其他疾病。这些生物药物通过用抗体或融合蛋白(如依那西普)结合并清除循环TNFα(和IL
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6)来起作用。然而，这些抗TNFα药物和其他任意结合并清除炎性细胞因子的生物药物具有严重的副作用。副作用是由绝大多数TNF信号传导的抑制引起的。由于TNF具有免疫监视功能(所述功能也被这些生物药物抑制)，因此更易于发生感染和降低的免疫监视，包括在黑盒警告标签上列出的各种感染性疾病和包括白血病和淋巴瘤在内的恶性肿瘤的发生率增加。因此，本领域对于敲低(但不一定消除)循环TNF的更具成本效益的小分子治疗剂存在需要。由于基于蛋白质的治疗剂无法口服施用，因此本领域对于在通过防止作为促炎性细胞因子的TNF产生而不是任意清除现有且已产生的TNF来消除循环TNF方面更微妙或更具自我限制性的口服小分子药剂存在需
要。
[0005]例如，美国FDA批准的标签上的阿达木单抗指示以下的副作用：严重感染(即，包括TB和由病毒、真菌或细菌引起的感染)、在病毒载体中的乙型肝炎感染的恶化、过敏反应以及各种白血病和淋巴瘤的风险增加。
[0006]代谢综合征
[0007]代谢综合征(METS)是增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险的多重因素。METS是以下五种医学状况中至少三种的聚类：(1)内脏性肥胖症；(2)血压升高；(3)血糖升高；(4)高血清甘油三酯；和(5)低血清高密度脂蛋白(HDL)。
[0008]根据国际糖尿病基金会(IDF)，代谢综合征以向心性肥胖症和以下中的任两个呈现：(1)>150mg/dL(1.7mmol/L)的升高的甘油三酯(TG)或针对甘油三酯升高的特定治疗；(2)<40mg/dL(1.03mmol/L)的降低的HDL，在男性中<50mg/dL(在女性中1.29mmol/L)；(3)升高的血压(BP)，其中收缩压>130或舒张压>85mm Hg或高血压治疗以及(4)升高的空腹血浆葡萄糖(FPG)>100mg/dL(5.6mmol/L)或2型糖尿病的先前诊断。
[0009]代谢综合征也可以定义为呈现高胰岛素血症和以下中的任两个：(1)腹型肥胖症(腰臀比>0.90或BMI 30kg/m2)，(2)血脂异常(TG>1.7或HDL<0.9mmol/L)和(3)高血压(BP>140/90mm Hg或使用抗高血压药物治疗)。在一项临床研究中，将碳水化合物限制视为METS的一线饮食干预，所述研究在来自禁食参与者的一组生物标记物(包括炎性生物标记物TNFα、IL
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6和MCP
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1)中寻找显著性(Al
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Sarraj等人,J.Nutrition 139(9):1667
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1675,2009)。所述研究(n＝20)发现对于MPC
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1、ICAM
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1和TNFα的显著性，但是没有发现对于IL
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6的显著性。
[0010]METS影响了20％
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25％的全球成年群体，包括35％的美国成年群体。METS存在于约60％的年龄>50的美国居民中。并且METS与较高频率的自身免疫性疾病相关。因此，本领域对于提供更安全且有效的METS治疗剂存在需要。
[0011]ARDS和病毒呼吸道感染
[0012]急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种威胁生命的疾病，特征在于低氧和肺部浸润物的急性发作，并且由诸如脓毒症、肺炎、创伤、烧伤、胰腺炎和输血等状况引起。ARDS引起弥漫性肺部炎症，这导致肺血管渗透性增加、肺水肿和肺泡上皮损伤。根据以下标准进行ARDS的诊断：(1)急性发作；(2)胸部x射线或断层摄影(CT)扫描上非心脏起源的双侧肺浸润；以及(3)中度至重度氧合损害。严重的ARDS的死亡率为45％。ARDS的严重程度是由低氧血症的程度定义，低氧血症的程度被计算为动脉氧张力与吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2)。如通过ARDS的柏林定义分类，ARDS可以是轻度、中度或重度的，其中轻度的PaO2/FiO2是200
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300，中度是100
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199，以及重度是<100。
[0013]通常，ARDS的发展可以分为两个阶段：起始阶段，然后是效应阶段。ARDS的起始阶段涉及炎症介质(即细胞因子；补体和凝结因子；以及花生四烯酸代谢物)的释放，这些炎症介质促进了全身性炎症，从而导致肺嗜中性粒细胞汇集。第二阶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗、预防选自代谢综合征(METS)、肥胖症和高血糖症的2型糖尿病组的适应证和减慢选自代谢综合征(METS)、肥胖症和高血糖症的2型糖尿病组的适应证恶化的方法，所述方法包括口服施用包含地那铵盐的药物组合物，其中所述地那铵盐选自地那铵乙酸盐(DA)、地那铵柠檬酸盐、地那铵马来酸盐、地那铵糖和地那铵酒石酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含约0.5g至约5g乙酸。3.根据权利要求1所述的方法，其中对于成人，所述地那铵盐的每日剂量是从约20mg至约5000mg。4.根据权利要求3所述的方法，其中对于成人，DA的每日剂量是从约50mg至约1000mg。5.根据权利要求4所述的方法，其中对于成人，DA的每日剂量是从约60mg至约500mg，或在胃肠道中达到从约10ppb至约50ppm的浓度。6.根据权利要求1所述的方法，其中将所述地那铵盐的每日剂量按每天一次、每天两次或每天三次施用。7.一种用于治疗、预防包括ARDS的急性肺炎性病症和减慢包括ARDS的急性肺炎性病症恶化的方法，所述方法包括口服施用包含地那铵盐的药物组合物，其中所述地那铵盐选自地那铵乙酸盐(DA)、地那铵柠檬酸盐、地那铵马来酸盐、地那铵糖和地那铵酒石酸盐。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物还包含约0.5g至约5g乙酸。9.根据权利要求7所述的方法，其中对于成人，所述地那铵盐的每日剂量是从约20mg至约5000mg。10.根据权利要求9所述的方法，其中对于成人，DA的每日剂量是从约50mg至约1000mg。11.根据权利要求10所述的方法，其中对于成人，DA的每日剂量是从约60mg至约500mg，或在胃肠道中达到从约10ppb至约50ppm的浓度。12.根据权利要求7所述的方法，其中将所述地那铵盐的每日剂量按每天一次、每天两次或每天三次施用。13.一种用于治疗、预防选自类风湿性关节炎(RA)、狼疮和银屑病的慢性自身免疫性炎性病症组的适应证和减慢选自类风湿性关节炎(RA)、狼疮和银屑病的慢性自身免疫性炎性病症组的适应证恶化的方法，所述方法包括口服施用包含地那铵盐的药物组合物，其中所述地那铵盐选自地那铵乙酸盐(DA)、地那铵柠檬酸盐、地那铵马来酸盐、地那铵糖和地那铵酒石酸盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物还包含约0.5g至约5g乙酸。15.根据权利要求13所述的方法，其中对于成人，所述地那铵盐的每日剂量是从约20mg至约5000mg。16.根据权利要求15所述的方法，其中对于成人，DA的每日剂量是从约50mg至约1000mg。17.根据权利要求13所述的方法，其中对于成人，DA的每日剂量是从约60mg至约500mg，或在胃肠道中达到从约10ppb至约50ppm的浓度。18.根据权利要求17所述的方法，其中将所述地那铵盐的每日剂量按每天一次、每天两次或每天三次施用。19.一种用于治疗、预防选自克罗恩病和溃疡性结肠炎的慢性炎性肠病(IBD)组的适...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：阿达瓦克治疗公司，
类型：发明
国别省市：