用选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)和抗体检查点抑制剂治疗肾上腺皮质癌制造技术

公开了用于治疗患有肾上腺皮质癌并具有过量皮质醇的受试者的方法和组合物。这些方法提供了治疗益处，包括在患者中降低ACC肿瘤负荷；恢复T细胞和自然杀伤(NK)细胞信号转导通路；增加T细胞和NK细胞浸入ACC肿瘤中；减少ACC中性粒细胞浸入肿瘤中；以及其他治疗益处。这些方法包括给予糖皮质激素受体调节剂(GRM)(其可以是选择性糖皮质激素调节剂(SGRM))和抗体检查点抑制剂。在实施方式中，经口服给予GRM(例如SGRM)。GRM可以是非甾体化合物，其包括：稠合氮杂萘烷结构；杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构；或八氢稠合氮杂萘烷结构。或八氢稠合氮杂萘烷结构。或八氢稠合氮杂萘烷结构。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)和抗体检查点抑制剂治疗肾上腺皮质癌

技术介绍

[0001]肾上腺是糖皮质激素(GC)皮质醇的天然来源。皮质醇由肾上腺产生和分泌，响应垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)。皮质醇水平昼夜变化，可以在血液(例如血清、血浆或全血)中测量，也可以在晨间测量(皮质醇水平在此时通常最高)。皮质醇水平也可在尿液(例如，24小时尿液皮质醇测量，其可提供较少受采样时间影响的皮质醇测定)、唾液(例如，深夜唾液皮质醇，皮质醇水平在此时通常最低)和其他体液(例如，泪液和汗液)中测量。皮质醇也可在地塞米松抑制试验后测量，其中皮质醇提供下丘脑
‑
垂体
‑
肾上腺轴对外部给予的糖皮质激素(如地塞米松)反应的测量。
[0002]糖皮质激素(GC)活性升高，例如“皮质醇过量”或“过量皮质醇”，虽然难以精确量化，但与多种癌症类型的病理生理学有关。约半数肾上腺皮质癌(ACC)患者表现出明显的系统性GC过量(GC+)的临床和生化证据，这为评估GC活性的相关性提供了一个独特的测试案例。GC的广谱免疫抑制作用可能限制肿瘤免疫反应和免疫检查点抑制剂(ICI)效力。
[0003]抗体检查点抑制剂在肾上腺皮质癌(ACC)中的效力有限。约半数ACC患者存在系统性皮质醇过量(GC+)。过量皮质醇会导致库欣综合征和其他疾病。此外，皮质醇具有免疫抑制作用。免疫抑制与对检查点抑制剂的不良反应有关。皮质醇在ACC中的特异性免疫抑制作用尚不清楚。因此，SGRM在GC+ACC中的免疫作用尚不清楚。
[0004]本领域需要为ACC提供更有效的治疗，包括需要增强抗体检查点抑制剂治疗对ACC患者的效果。

技术实现思路

[0005]分析肾上腺皮质癌(ACC)多组学，以确定糖皮质激素(GC)活性的分子后果，并评估糖皮质激素受体(GR)拮抗剂瑞拉可兰(relacorilant)与免疫检查点抑制剂(ICI)组合治疗糖皮质激素过量的肾上腺皮质癌(GC+ACC)的理论基础。申请人分析了有关于ACC肿瘤基因转录和GC过量(例如过量皮质醇)的公开可用数据。
[0006]治疗方法包括对患有肾上腺皮质癌(ACC)且皮质醇过量的患者给予选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)和抗体检查点抑制剂。当患者的皮质醇水平超过正常范围，例如高于正常皮质醇的上限时，患者皮质醇过量。在实施方式中，当患者的皮质醇水平等于或大于正常皮质醇浓度的一倍半(1.5)，或等于或大于正常皮质醇浓度约两倍(2)时，可认定为皮质醇过量。在实施方式中，当患者的昼夜皮质醇节律中观察到非典型升高时，认定为皮质醇过量。
[0007]皮质醇过量的影响可能包括例如，增加皮质醇在肿瘤中和对肿瘤免疫反应的影响(例如肿瘤、淋巴结和他处的免疫抑制)。在实施方式中，联合给予SGRM与抗体检查点抑制剂可有效地减少或逆转皮质醇过量ACC患者中皮质醇过量的影响，并可有效地降低患者中的ACC肿瘤负荷。在实施方式中，联合给予SGRM与抗体检查点抑制剂可有效减少或逆转皮质醇过量ACC患者中皮质醇过量的影响，并且可有效地恢复患者中的T细胞和自然杀伤(NK)细胞
信号转导通路。在实施方式中，联合给予SGRM与抗体检查点抑制剂可有效减少或逆转皮质醇过量ACC患者中皮质醇过量的影响，并且可有效地增加患者中T细胞和自然杀伤(NK)细胞向ACC肿瘤的浸润。在实施方式中，联合给予SGRM与抗体检查点抑制剂可有效地减少或逆转皮质醇过量ACC患者中皮质醇过量的影响，并可有效地降低患者中中性粒细胞向ACC肿瘤的浸润。
[0008]在一些情况下，GRM(例如，SGRM)是包含稠合氮杂萘烷结构的非甾体化合物，其中稠合氮杂萘烷结构如美国专利7,928,237和美国专利8,461,172中所述和公开，这两项专利的全部内容在此通过引用其全部内容纳入本文。
[0009]在一些情况下，GRM(例如SGRM)是包含杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构的非甾体化合物，其中杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构如美国专利8,859,774中所述和公开，该专利的全部内容通过引用其全部内容纳入本文。
[0010]在一些情况下，GRM(例如SGRM)是包含八氢稠合氮杂萘烷结构的非甾体化合物，其中八氢稠合氮杂萘烷结构如美国专利10,047,082中所述和公开，该专利的全部内容通过引用纳入本文。
[0011]在一些情况下，经口服给予GRM(如SGRM，如非甾体SGRM)。
[0012]本方法提供了治疗肾上腺皮质癌(ACC)的改进方法。本文公开的方法据信为患有ACC的患者提供治疗益处，其中这种治疗益处包括，例如，在患者中降低ACC肿瘤负荷；恢复T细胞和自然杀伤(NK)细胞信号转导通路；增加T细胞和NK细胞浸入ACC肿瘤中；减少中性粒细胞浸入ACC肿瘤中；以及其他治疗益处。附图简要说明
[0013]图1：显示了GC+ACC病例中转录通路的差异(“GC+”表示展现出GC过量的ACC患者)。下调指GC+ACC病例中降低的通路，而上调是指GC+ACC中升高的通路。
[0014]图2：显示了ACC肿瘤中特异性免疫细胞类型的丰度。GC+病例的淋巴细胞丰度较低(左)，而间充质干细胞和中性粒细胞丰度较高(右)。
[0015]图3A：根据激素状态的ACC肿瘤分类。在进行的4项比较中，GC过量的存在与否(GC+/
‑
)与ACC中最大数量的显著不同基因相关(其中“GC
‑”
表示没有展现出GC过量的ACC患者)。
[0016]图3B：GC过量的转录效应。发现858个基因的表达受到GC过量的显著影响。GC+病例中表达较高的基因(与GC
‑
相比P≤0.05和＞2倍的表达变化)显示在右侧。GC+病例中表达较低的基因显示在左侧。
[0017]图4：GC对启动子甲基化的影响。在GC+肿瘤中更多基因被显著低甲基化(P≤0.05，Δβ<
‑
0.2)而非高甲基化(P≤0.05，Δβ＞0.2)。β值表示基因中的甲基化百分数。
[0018]图5：2个KEGG通路的归一化基因表达的无监督式聚类。显示的通路包括T细胞受体信号转导和自然杀伤细胞介导的细胞毒性。最上2行表示每个肿瘤的GC和常规激素状态(黑色：GC+/H+，白色：GC
‑
/H
‑
)，蓝色/红色阴影(以灰度显示)显示每个肿瘤的归一化基因表达，其中深蓝色对应于较低表达。当按基因表达聚类时，GC+病例出现在图右侧，其中许多基因表现出较低的表达。(“H+”表示激素存在，“H
‑”
表示激素不存在。)
[0019]图6：图5所示的2个KEGG通路的归一化基因表达的监督聚类。在GC+病例(右侧聚类)中，基因的较低表达主导了这些通路(深蓝色)。
[0020]图7：GC+ACC中肿瘤突变负荷增加。与GC
‑
相比，GC+病例中观察到更多错义和无义突变。
[0021]图8：不同肿瘤类型和ACC亚群的GR活性评分。与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有肾上腺皮质癌肿瘤且皮质醇过量的对象的方法，所述方法包括：鉴定患有a)肾上腺皮质肿瘤且b)患有糖皮质激素过量的患者；给予所鉴定的患者组合治疗，所述组合治疗包括给予1)选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)和2)抗体检查点抑制剂；由此从所鉴定的患者获得比单用抗体检查点抑制剂的治疗更好的治疗结果，其中所述治疗结果选自在患者中a)降低ACC肿瘤负荷，b)恢复T细胞和自然杀伤(NK)细胞信号转导通路，c)增加T细胞和NK细胞浸入ACC肿瘤，以及d)减少中性粒细胞浸入ACC肿瘤。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体检查点抑制剂选自对PD
‑
1有效的抗体、对CTLA
‑
4有效的抗体，对PD
‑
L1有效的抗体和对PD
‑
L2有效的抗体。3.如权利要求2的方法，其中所述检查点抑制剂是对PD
‑
1有效的抗体。4.如权利要求2的方法，其中所述检查点抑制剂是对CTLA
‑
4有效的抗体。5.如权利要求2的方法，其中所述检查点抑制剂是对PD
‑
L1有效的抗体。6.如权利要求2的方法，其中所述检查点抑制剂是对PD
‑
L2有效的抗体。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述方法还包括给予选自下组的化疗剂：紫杉烷、烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、抗代谢剂、有丝分裂抑制剂及其组合。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述化学治疗剂是紫杉烷。9.如权利要求8所述的方法，其中，所述化学治疗剂选自下组：白蛋白结合型紫杉醇、5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
FU)、吉西他滨、顺铂和卡培他滨。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述SGRM是具有下式的杂芳基酮稠合氮杂萘烷化合物或其盐及异构体：其中R1是具有5至6个环原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自R
1a
的基团取代；各R
1a
独立地选自下组：氢、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、CN、N
‑
氧化物、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基；环J选自下组：环烷基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中所述杂环烷基和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；各R2独立地选自下组：氢、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基、CN、OH、NR
2a
R
2b
、C(O)R
2a
、C(O)OR
2a
、C(O)NR
2a
R
2b
、SR
2a
、S(O)R
2a
、S(O)2R
2a
、C3‑8环烷基和C3‑8杂环烷基，其中，所述杂环烷基任选地被1至4个R
2c
基团取代；或者，与同一碳相连的两个R2基团组合形成氧代基团(＝O)；或者，两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被1至3个R
2d
基团取代；
R
2a
和R
2b
各自独立地选自下组：氢和C1‑6烷基；各R
2c
独立地选自下组：氢、卤素、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、CN和NR
2a
R
2b
；各R
2d
独立地选自下组：氢和C1‑6烷基，或者与相同环原子相连的两个R
2d
基团组合形成(＝O)；R3选自下组：苯基和吡啶基，其各自任选地被1
‑
4个R
3a
基团取代；各R
3a
独立地选自下组：氢、卤素和C1‑6卤代烷基；并且下标n是0至3的整数。11.如权利要求10所述的方法，其中所述包含杂芳基酮稠合氮杂萘烷的化合物是瑞拉可兰，其具有下式：12.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述SGRM是瑞拉可兰，且所述检查点抑制剂是对PD
‑
1有效的抗体。13.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述SGRM是瑞拉可兰，且所述检查点抑制剂是对CTLA
‑
4有效的抗体。14.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述SGRM是瑞拉可兰，且所述检查点抑制剂是对PD
‑
L1有效的抗体。15.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述SGRM是瑞拉可兰，且所述检查点抑制剂是对PD
‑
L2有效的抗体。16.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述SGRM是具有下式的稠合氮杂萘烷化合物：其中L1和L2独立地选自键和未取代的亚烷基；R1选自：未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的杂环烷基、
‑
OR
1A
、NR
1C
R
1D
、
‑
C(O)NR
1C
R
1D
和
‑
C(O)OR
1A
，其中R
1A
独立地选自：氢、未取代的烷基和未取代的杂烷基；R
1C
和R
1D
独立地选自：未取代的烷基和未取代的杂烷基，并且任选地，与它们所连接的氮连接形成未取代的环，其中所述环任选地包括其他环氮，R2具有下式：其中，R
2G
选自：氢、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烃基、未取代的杂环烷基、
‑
CN和
‑
CF3；J是苯基；t是0到5的整数；X是
‑
S(O2)
‑
；R5是苯基，任选地被1
‑
5个R
5A
基团
取代，其中R
5A
选自：氢、卤素、
‑
OR
5A1
、S(O2)NR
5A2
R
5A3
、
‑
CN和未取代的烷基，R
5A1
选自：氢和未取代的烷基，R
5A2
和R
5A3
各自独立地选自：氢和未取代的烷基。17.如权利要求16所述的方法，其中所述稠合氮杂萘烷化合物是(R)
‑
(4a
‑
乙氧基甲基
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯磺酰基)
‑
4,4a,5,6,7,8
‑
六氢
‑
1H,1,2,6
‑
三氮杂
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：科赛普特治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：