吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用，此外，本发明专利技术还提供了一种包含所述吡咯并吡啶类化合物和糖皮质激素的治疗狼疮的活性组合物以及药物。本发明专利技术研究发现，所述的吡咯并吡啶化合能够有效治疗狼疮及其并发症，将其和糖皮质激素联合，能够获得增效效果。能够获得增效效果。能够获得增效效果。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及狼疮治疗


技术介绍

[0002]红斑狼疮(lupus erythematosus,LE)是一种典型的自身免疫性疾病，是一种由于细胞和体液免疫功能障碍，产生多种自身抗体，从而累计皮肤、关节、肌肉、肾、心血管、血液、中枢神经等全身多脏器、多系统的疾病。发生狼疮危象时如未得到及时有效干预可能会危及患者生命，狼疮病情的快速诱导缓解时本病处置的关键之一。
[0003]目前应用于临床的治疗方案就像一把双刃剑，虽然一方面能控制病情发展，另一方面也也伴随诸多药物毒性作用。如长期应用糖皮质激素可以引起消化道损害，继发性Cushing综合征感染等；大剂量糖皮质激素的使用会导致丘脑
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垂体
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肾上腺轴紊乱。而免疫抑制剂常常会导致骨髓抑制，肝肾功能损伤，继发性感染等。靶向单克隆抗体生物制剂的研发很好的解决了非靶点效应的问题，并在临床试验中展现出不错的治疗效果，但是也存在一些安全问题；并且作为生物制剂，价格比较昂贵；此外，红斑狼疮疾病的发生和发展涉及多系统多因素，单个靶点的靶向治疗获得的疗效有限。探索更高效、更少非靶点效应的治疗药物对LE的治疗具有重要的现实意义及发展前景。

技术实现思路

[0004]针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用。
[0005]本专利技术第二目的在于，提供包含吡咯并吡啶类化合物的治疗狼疮的活性成分以及药物。
[0006]吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用，所述的吡咯并吡啶类化合物为具有
[0007]式1结构的化合物；
[0008][0009]式1中，所述的R为C1～C6的羧酸及其盐、C2～C10的酯、C2～C10的酰胺、磺酸及其盐。
[0010]本专利技术研究表明，式1结构的化合物有助于缓解狼疮的症状以及并发症。
[0011]本专利技术中，所述的吡咯并吡啶类化合物为具有式1
‑
A结构的化合物：
[0012][0013]本专利技术所述的应用，所述的狼疮为系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮中的至少一种；优选为系统性红斑狼疮。本专利技术研究表明，式1化合物能够有效缓解系统性红斑狼疮的症状以及并发症。
[0014]作为优选，所述的应用，将所述的吡咯并吡啶类化合物用于制备抑制Tfh、Th1、抗体分泌细胞中的至少一种分化；和/或抑制自身抗体dsDNA抗体、IFN
‑
β和IFN
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γ中的至少一种的分泌；和/或促进Treg、CD4
+
T细胞、B细胞至少一种分化的治疗狼疮的药物。
[0015]本专利技术中，式1化合物能够有效抑制Tfh细胞分化、抑制Th1细胞分化、抑制抗体分泌B细胞、抑制干扰素分泌、抑制自身抗体产生、促进Treg细胞分化、促进CD4
+
T细胞比例、促进B细胞比例功能，如此能够有效缓解狼疮症状以及并发症。
[0016]本专利技术所述的应用，将所述的吡咯并吡啶类化合物用于制备狼疮引起的肾损伤的药物。
[0017]本专利技术所述的应用，将所述的吡咯并吡啶类化合物用于制备狼疮引起的淋巴和/或脾脏增生的药物。
[0018]本专利技术优选的应用，将所述的吡咯并吡啶类化合物和糖皮质激素联合，用于制备治疗狼疮的药物。本专利技术中，将所述的吡咯并吡啶类化合物和糖皮质激素联用，能够实现组合增效效果，能够获得更优的治疗效果。
[0019]本专利技术所述的应用，将所述的吡咯并吡啶类化合物和药学上可接受的辅料联合，制备药学上可接受的任意剂型；优选地，所述的剂型外用制剂、口服制剂或注射制剂。
[0020]本专利技术还提供了一种治疗狼疮的药物活性组合物，包含所述的式1化合物和糖皮质激素；
[0021]优选地，所述的式1化合物和糖皮质激素的剂量比(例如质量比)为1～3：1。
[0022]本专利技术还提供了一种治疗狼疮的药物，包含药学有效量的所述的活性组合物。
[0023]优选的药物，所述的药物中包含药学上可接受的辅料。优选的药物具有药学上可接受的剂型。所述的剂型例如为颗粒剂、片剂、胶囊、喷雾剂、针剂、混悬剂、乳剂等的任一种剂型。
[0024]本专利技术的有益效果：
[0025]1、式1化合物能够降低引流淋巴结中Tfh、Th1、抗体分泌B细胞的比例；提高引流淋巴结中Treg，CD4
+
T细胞，B细胞的比例；抑制IFN
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β，IFN
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γ，抗dsDNA的产生；能够用于狼疮的治疗，缓解狼疮症状以及预防并发症。
[0026]2、将式1化合物和糖皮质激素联合，能够实现协同，可以获得更优的狼疮治疗效果，
附图说明
[0027]图1为实施例1中式1
‑
A与多种参比药物相比，能更好的抑制Tfh的分化；
[0028]图2为实施例1中式1
‑
A与多种参比药物相比，能更好的抑制IL
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21的产生；
[0029]图3为实施例2中式1
‑
A与多种参比药物相比，能更好的促进Treg细胞的分化；
[0030]图4为实施例3中式1
‑
A抑制CD4+T向Tfh细胞的分化；
[0031]图5为实施例4中式1
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A抑制CD4+T向Th1细胞的分化；
[0032]图6为实施例5中式1
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A促进CD4+T向Treg细胞的分化；
[0033]图7为实施例6中式1
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A改善狼疮的肾脏损害，降低肾脏损害评分；
[0034]图8为实施例6中式1
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A改善脾脏淋巴结增生；
[0035]图9为实施例6中式1
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A降低引流淋巴结中Tfh细胞的比例；
[0036]图10为实施例6中式1
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A降低引流淋巴结中Th1细胞的比例；
[0037]图11为实施例6中式1
‑
A降低引流淋巴结中抗体分泌B细胞的比例；
[0038]图12为实施例6中式1
‑
A提高引流淋巴结中Treg细胞的比例；
[0039]图13为实施例6中式1
‑
A提高引流淋巴结中CD4
+
T细胞的比例；
[0040]图14为实施例6中式1
‑
A提高引流淋巴结中B细胞的比例；
[0041]图15为实施例6中式1
‑
A抑制IFN
‑
β的产生；
[0042]图16为实施例6中式1
‑
A抑制IFN
‑
γ的产生；
[0043]图17为实施例6中式1
‑
A抑制抗dsDNA的产生；
[0044]图18为实施例7中式1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用，其特征在于，所述的吡咯并吡啶类化合物为具有式1结构的化合物；式1中，所述的R为C1～C6的羧酸及其盐、C2～C10的酯、C2～C10的酰胺、磺酸及其盐。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的吡咯并吡啶类化合物为具有式1
‑
A结构的化合物：3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的狼疮为系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮中的至少一种。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述的吡咯并吡啶类化合物用于制备抑制Tfh、Th1、抗体分泌细胞至少一种分化；和/或抑制自身抗体dsDNA抗体、IFN
‑
β和IFN
‑
γ中的至少一种的分泌；和/或促进Treg、CD4
+
T细胞、B细胞至少一种分化的治疗狼疮的药物。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆前进，赵明，何谢玲，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：