fiboflapon在制备抗冠状病毒药物中的应用及药物制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及fiboflapon在制备抗冠状病毒感染药物中的应用。本发明专利技术所述的fiboflapon对冠状病毒尤其是新型冠状病毒的靶点主蛋白酶3Clpro的酶活性有较强抑制作用，可用于制备抗冠状病毒尤其是抗新型冠状病毒感染的药物。抗新型冠状病毒感染的药物。抗新型冠状病毒感染的药物。

【技术实现步骤摘要】
fiboflapon在制备抗冠状病毒药物中的应用及药物


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及fiboflapon在制备抗冠状病毒感染药物中的应用

技术介绍

[0002]冠状病毒属于单正链RNA病毒，冠状病毒家族主要包括新型冠状病毒 (SARS
‑
CoV
‑
2)，SARS冠状病毒(SARS
‑
CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS
‑
CoV)，HCoV
‑
229E，HCoV
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OC43，HCoV
‑
NL63、HCoV
‑
HKU。冠状病毒通常导致呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。这些疾病的感染严重影响了人们的健康。冠状病毒的反复发作，提示人类对于其研究知之甚少，开发治疗新冠病毒的药物迫在眉睫。
[0003]冠状病毒的主蛋白酶，又叫3C样蛋白酶(3CLpro)，是表达在冠状病毒 5
’
末端基因组nsp5上的水解酶，主要功能为切割多聚蛋白pp1a和pp1ab 上至少11个位点，该多聚蛋白被水解后需要被加工成成熟的功能蛋白；3C 样蛋白酶(3CLpro)是一种半胱氨酸蛋白酶，在P2位和P1位分别识别带 Leu和Glin的序列。另外，3C样蛋白酶(3CLpro)底物结合位点高度保守，在介导病毒复制和转录方面起着关键作用，因此，3CL蛋白酶可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。
[0004]Fiboflapon(GSK2190915；AM
‑
803)是一种有效且口服可生物利用的5
‑ꢀ
脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂，与FLAP结合的效价为2.9nM，对人血中LTB4的抑制作用的IC
50
为76nM。在这里我们证实了fiboflapon可以抑制冠状病毒尤其是新型冠状病毒的主蛋白酶3Clpro的酶活性。经查阅相关资料，未见fiboflapon作为冠状病毒主蛋白酶3Clpro抑制剂的相关报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对冠状病毒引起的肺部，呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎等相关炎症疾病缺乏有效防治药物的问题，指出fiboflapon在制备抗冠状病毒炎症药物中的应用。
[0006]本专利技术的目的在于提供一类fiboflapon作为冠状病毒3C样蛋白酶 (3CLpro)的抑制剂，及其在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。本专利技术技术是基于新型冠状病毒3CLpro的三维结构进行药物设计，对包括天然产物库、临床化合物库、抗病毒药物库在内的数千个化合物进行虚拟筛选，得到可能对新型冠状病毒3CLpro有抑制作用的化合物。然后，我们用市售3CLpro荧光探针构建方法来进行酶活性测试，并且用来进行抑制剂筛选。
[0007]经按上述方案进行药物筛选，本专利技术发现了如下所示〈通式为式1)的一类化合物对SARS
‑
CoV
‑
2 3CL蛋白酶有抑制作用：
[0008][0009]上述化合物对新型冠状病毒3C样蛋白酶(3CLpro)的抑制效果明显， IC
50
＝2.439uM.表明这类化合物能够有效的抑制新型冠状病毒3C样蛋白酶的活性。并且，鉴于文献报道的冠状病毒主蛋白酶具有高度相似性，我们推理该类化合物也能够有效抑制其它冠状病毒主蛋白酶的活性，尤其是对于SARS
‑
CoV，MERS
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CoV，HCoV
‑
229E，HCoV
‑
OC43，HCoV
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NL63和HCoV
‑
HKU。优选地，具有抑制效果的fiboflapon还包括各种旋光异构体、其水合物及其与酸形成的可药用的盐。将式Ⅰ化合物与药学上可接受的辅剂结合，可以制备治疗和预防新型冠状病毒感染的药物。所述辅剂包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂使用。其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
附图说明
[0010]图1为实施例1抑制剂fiboflapon不同浓度下底物肽荧光强度在3C样蛋白酶代谢下随时间变化趋势
[0011]图2为实施例2抑制剂fiboflapon对新型冠状病毒3C样蛋白酶的抑制曲线。
具体实施方式
[0012]为了更清楚地说明本专利技术，列举以下实施例，这仅用于更加清楚的说明本专利技术，而不能视为对本专利技术的限制。
[0013]进行实验时，所有的操作方法和操作步骤以及底物的反应条件等，都是根据本
的普通技术人员熟知的方法设计、实施的。
[0014]在以下实施例中，我们所用的抑制剂分子，购自MCE(MedChemExpress) 或其他普通商业途径。
[0015]本专利技术所用的SARS
‑
Cov
‑
2 3C样蛋白酶购自CrystalO Biopharma，底物 Dabcyl
‑
KTSAVLQ
↓
SGFRKM
‑
E(Edans)
‑
NH2购自GL biochem，硼酸硼砂缓冲液购自雷根生物。
[0016]优选地，SARS
‑
Cov
‑
2 3C样蛋白酶(浓度为0.1mg/mL)、底物肽 Dabcyl
‑
KTSAVLQ
↓
SGFRKM
‑
E(Edans)
‑
NH2(浓度为0.1mM
‑
5mM)、硼酸硼砂缓冲液(PH＝5
‑
8)，所述硼酸硼砂缓冲液的浓度为10
‑
100毫摩尔/升。
[0017]本专利技术需要用荧光酶标仪进行荧光检测。
[0018]实施例1：fiboflapon对SARS
‑
Cov
‑
2 3C样蛋白酶抑制活性的测定
[0019]具体实施过程为：
[0020]1)SARS
‑
Cov
‑
2 3C样蛋白酶和底物肽储液均保存于
‑
80℃冰箱中；
[0021]2)将SARS
‑
Cov
‑
2 3C样蛋白酶(浓度为0.1mg/mL)在冻存板(
‑
4至4℃) 里室温下融化，取1uL稀释于98uL硼酸硼砂缓冲液(PH＝7.4)中，加入检测板中；
[0022]3)将不同浓度的抑制剂(fiboflapon，浓度分别为0，0.025mM，0.125mM，0.25mM，0.5mM，1mM，2.5mM)分别取1uL加入上述步骤(2)获得的溶液中；
[0023]4)将相同浓度的底物肽(0.5mM)1uL加入上述步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.fiboflapon(式1化合物)在制备抗冠状病毒药物中的应用。2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于，所述fiboflapon包括具有式1所示结构化合物及其药学上可以接受的盐中的一种或二种以上，3.根据权利要求1或2所述化合物的应用，其特征在于，所述fiboflapon中可以抑制冠状病毒主蛋白酶3Clpro的酶活性。4.根据权利要求1或2所述化合物的应用，其特征在于，所述fiboflapon在制备冠状病毒主蛋白酶3Clpro的抑制剂药物中的应用。5.根据权利要求1或2所述化合物的应用，其特征在于，所述冠状病毒可以是HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43、HCoV
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NL63、HCoV
‑
HKU、SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV、或...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩克利，贾燕，张洪苓，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：