用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他制造技术

本发明专利技术涉及通过施用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂例如阿维来司他进行器官排斥的治疗、特别是肺移植相关的闭塞性细支气管炎综合征的治疗。本发明专利技术还涉及移植物抗宿主病的治疗。疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他
[0001]政府许可权
[0002]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的1UG3TR002448
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01下的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求2019年9月17日提交的美国临时专利申请序列号62/901638的优先权的权益。本申请的内容通过引用并入本文。


[0005]本专利技术涉及治疗或预防移植物排斥和移植物抗宿主病的新方法，所述方法包括向有需要的受试者施用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、特别是阿维来司他(alvelestat)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

技术介绍

[0006]器官、骨髓和人干细胞的移植促进了人健康。然而，移植受到免疫系统识别非自身组织并对其作出反应的能力的困扰。当组织来自遗传相似但不相同的供体并且存在人白细胞抗原(HLA)组织类型不匹配时，这在同种异体移植中尤其是危险。
[0007]当接受者的免疫系统(特别是接受者的成熟αβ T细胞)识别在供体器官的细胞上表达的外源HLA抗原时，可发生实体器官移植后的移植物排斥。其由宿主对错配供体抗原的同种异体反应性决定。急性排斥通常发生在移植后的最初数周至数月内，并且是发展为慢性排斥的主要风险因素。慢性排斥的其他风险因素包括感染。慢性排斥通常发生在移植后数月至数年内，并且是长期移植物丧失的主要原因。临床上，慢性排斥的特征在于导致同种异体移植物实质被纤维性瘢痕组织代替的缓慢过程。
[0008]肺移植是晚期肺病或不可逆肺衰竭患者的重要治疗选择：全球每年进行大约3,500例肺移植。然而，急性肺排斥在移植后第一年内影响约三分之一的所有肺移植接受者，并可发展为慢性肺排斥(或慢性肺同种异体肺移植物功能障碍(CLAD))，这仍然是肺移植后长期存活的主要障碍。其是移植后存活超过3个月的肺移植接受者的同种异体移植物丧失和死亡的主要原因。
[0009]肺移植相关的闭塞性细支气管炎综合征(LT
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BOS)是最常见形式的CLAD，并且显现为肺功能下降，此通常是进行性的。其被认为是由会导致闭塞性细支气管炎(OB)的肺同种异体移植物中小气道的炎症、破坏和纤维化引起。诊断后的中位存活期为3
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5年[1]。
[0010]尽管发病率较高，但目前尚无针对慢性移植物排斥、特别是针对LT
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BOS的适当治疗。LT
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BOS的目前选择包括免疫阻抑疗法(通常是三重组合)和新大环内酯类药物(例如阿奇霉素(azithromycin))，以及伴随的胃食管反流和感染的治疗。然而，支持目前可用疗法的证据有限，治疗反应通常较差，并且严重不良事件的风险较高：免疫阻抑疗法极大地损害免疫重建，此增加感染的风险。作为最后的手段，可考虑肺再移植，但结果较差并且供体器
官稀缺。因此，ISHLT/ATS/ERS BOS工作组在2014年得出结论，目前尚无可用的疗法被证明能在LT
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BOS的预防或治疗中产生显著益处[2]。
[0011]作为移植排斥的又一并发症，移植物中含有的成熟供体αβ T细胞针对同种异体移植物的接受者产生的免疫应答可导致移植物抗宿主病(GVHD)。通常，GVHD见于同种异体造血干细胞移植的情况下，但其也在接受输血的免疫缺陷患者中出现。急性GVHD的特征在于对皮肤、肝和胃肠道的损伤，而慢性GVHD具有更多样的显现并且可类似于自身免疫综合征。护理标准是免疫阻抑疗法，但如上文所论述，这带来了不良事件的高风险并增加了感染的风险[10]。
[0012]因此，需要治疗和预防慢性移植物排斥和GVHD、特别是LT
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BOS的新疗法。

技术实现思路

[0013]令人惊讶的是，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)抑制剂(例如阿维来司他)可用于治疗和预防GVHD和移植物排斥反应、特别是在LT
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BOS中。这是意料之外的，因为通常认为GVHD和移植物排斥的主要驱动因子是T和B淋巴细胞，而不是嗜中性粒细胞。先前未证明NE抑制剂对GVHD或移植物排斥有效。具体来说，先前尚未认识到NE抑制剂可用于治疗或预防移植物排斥、特别是LT
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BOS。
[0014]因此，本专利技术提供治疗或预防移植物排斥的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、特别是阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
[0015]本专利技术还提供治疗或预防肺移植相关的闭塞性细支气管炎综合征(LT
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BOS)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、特别是阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
[0016]本专利技术还提供治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、特别是阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
[0017]本专利技术还提供治疗或预防与GVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、例如与造血干细胞移植相关的BOS的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、特别是阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
附图说明
[0018]图1是显示使用阿维来司他提高的存活率的一系列线图。BALB/c小鼠接受8.5 Gy TBI，之后从B10.D2供体移植单独T细胞耗尽的骨髓(TCDBM)、TCDBM+2
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106个T细胞(TCDBM+T2e6)或TCDBM+T2e6+在预混合饮食颗粒中施用(图1A、1C、1E)或以添加到湿食物中的粉末形式施用(图1B、1D、1F)的三个剂量的阿维来司他中的一个(20mg/kg、50mg/kg或200mg/kg)。终点包括存活率(图1A、1B)、体重(图1C、1D)和GVHD评分(图1E、1F)。单独的实验(n＝5)一式两份进行，并且结果合并在图中(n＝10/组)。
[0019]图2是显示不同剂量的T细胞对存活率(图2A)、体重(图2B)和GVHD评分(图2C)的作用的一系列线图。BALB/c小鼠接受8.5 Gy全身辐照(TBI)，之后从B10.D2供体移植单独T细胞耗尽的骨髓(TCDBM)、TCDBM+三个不同剂量的T细胞中的一个(1
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106(TCDBM+T1e6)、1.5
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106(TCDBM+T1、5e6)、2
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106(TCDBM+T2e6))、或TCDBM+2
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106个T细胞+在预混合饮食颗粒中施用的阿维来司他20mg/kg(TCDBM+T2e6+20mg/kg饮食)(n＝5/组)。接受TCDBM+T2e6+20mg/kg的小鼠的存活率高于单独接受TCDB+T2e6(p＜0.001)的小鼠，且与接受较低剂量T细胞的小鼠的存活率相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防移植物排斥的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述移植物包括一个或多个选自由肾、心脏、肝、肺和胰腺组成的组的器官。3.如权利要求1所述的方法，其中所述移植物包括肺。4.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者患有肺移植相关的闭塞性细支气管炎综合征，或处于患有肺移植相关的闭塞性细支气管炎综合征的风险下。5.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述移植物排斥是慢性移植物排斥。6.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述移植物排斥是急性移植物排斥。7.一种治疗或预防肺移植相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。8.一种治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括在有需要的受试者中施用有效量的阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。9.如权利要求8所述的方法，其中所述GVHD是慢性GVHD (cGVHD)。10.如权利要求8所述的方法，其中所述GVHD是急性GVHD(aGVHD)。11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述GVHD在骨髓移植后显现。12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述GVHD在造血干细胞移植后显现。13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述GVHD的特征在于对选自由眼、关节、筋膜、生殖器官、肺、肝、皮肤或胃肠道(例如口、食管)组成的组中的一种或多种的损伤。14.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述GVHD的特征在于对选自由肺、肝、皮肤或胃肠道组成的组中的一种或多种的损伤。15.如权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度或重度cGVHD。16.如权利要求8至15中任一项所述的方法，其中所述受试者患有闭塞性细支气管炎综合征，或处于患有闭塞性细支气管炎综合征的风险下。17.一种治疗或预防与GVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。18.如权利要求17所述的方法，其中所述BOS与造血干细胞移植相关。19.如权利要求17所述的方法，其中所述BOS与骨髓移植相关。20.如任一前述权利要求所述的方法，其中在移植至所述受试者之前施用阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。21.如权利要求1至1516中任一项所述的方法，其中在移植至所述受试者之后施用阿维来司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。22.如任一前述权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：杜克大学美国国家癌症研究所，
类型：发明
国别省市：