一种杂芳基-酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰的治疗用途制造技术

公开了用于诊断怀疑患有病症的患者，和用于治疗患有病症的患者的方法和组合物，病症例如高皮质醇血症、代谢综合征、糖尿病前期、糖尿病、库欣综合征、库欣病、继发于高皮质醇血症的高血糖症、肝病、心脏疾病、高血压、凝血功能障碍、癌症、心理障碍、体重增加、葡萄糖控制障碍、骨骼疾病(例如，骨质疏松)、性腺功能减退症、假肢端肥大、垂体肿瘤、功能性皮质醇增多症、ACTH分泌肿瘤、外周神经病、血脂异常以及其他病症。本方法和组合物包括给予杂芳基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种杂芳基
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酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰的治疗用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)，要求2019年2月22日提交的美国临时专利申请序列号62/809,327；2019年3月6日提交的美国临时专利申请序列号62/814,441；和2019年4月12日提交的美国临时专利申请序列号62/833,517的优先权和利益，以上所有申请的全部内容通过引用全文纳入本文。
[0003]背景
[0004]皮质醇是糖皮质激素(GC)，其与糖皮质激素受体结合。皮质醇通过结合II型糖皮质激素受体(GR)发挥作用，该受体也被称为皮质醇受体，是一种特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物例如地塞米松的胞内受体(参见，例如，Turner和Muller,J.Mol.Endocrinol.35(2):283
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292(2005))。术语GR包括GR的异构体、重组GR和突变GR。另一种糖皮质激素受体，I型GR，也被称为“盐皮质激素受体(MR)”，介导醛固酮的反应。
[0005]皮质醇在肾上腺中产生；过量的皮质醇可能是由肾上腺异常(例如，肾上腺肿瘤)引起的。皮质醇过量可能是由垂体释放的过量促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺产生过量皮质醇所致。皮质醇过量可称为“高皮质醇血症”或“皮质醇增多症”。患有高皮质醇血症的患者通常也表现出过多的血糖(高血糖症)，可能患有低钾症(低钾血症)、高血压、心脏病或其他疾病。皮质醇过量(导致II型GR过度激活)是库欣综合征的特征并导致库欣综合征，是一种由高水平皮质醇引起的慢性衰弱性疾病，其特征是高血糖、高血压、心律紊乱、体重增加(包括颈部或背部特征性的“凸块”)、多毛、抑郁和其他症状。
[0006]当垂体ACTH释放过量导致皮质醇过量时，这种疾病被称为“库欣病”。这种垂体ACTH释放过量通常是由垂体肿瘤引起的。库欣病的一线治疗包括手术切除垂体瘤；然而，在许多情况下，并非所有的肿瘤都能被切除(例如，如果肿瘤已经侵入蝶鞍外的颅骨区域，或者已经侵入骨骼，或由于其他原因)，或者它可能会重新长出，或者可能已经转移(非垂体(异位)肿瘤比垂体肿瘤更常见)。在某些情况下，会在手术后进行放射治疗。常用于其他肿瘤的常规化疗可能不适用于垂体瘤，或者可能不适合患有垂体瘤的患者。通常施用药物治疗以减少皮质醇的产生或阻断皮质醇的作用(例如，米非司酮(开处方为))，特别是当手术后症状持续时。放疗和标准化疗可能会产生严重的副作用，这可能使它们不适合库欣患者。因此，需要对引起库欣病的垂体瘤进行药物(即非手术)治疗，改进的治疗方法将是有帮助的。
[0007]患有其他疾病的患者也可能表现出皮质醇过量，而皮质醇过量可能是此类疾病的原因。例如，患有精神病性重度抑郁症的患者通常表现出皮质醇过量。然而，仍然缺乏有效降低皮质醇的影响，特别是降低皮质醇过量的影响的方法和组合物。

技术实现思路

[0008]本文公开的是治疗与皮质醇过量(高皮质醇血症或皮质醇增多症)有关或由其引起的各种失调和疾病的新方法，以及治疗可通过减少皮质醇的影响或作用来治疗或缓解症
状的各种失调和疾病的新方法。这类疾病可能包括但不限于库欣综合征、库欣病、继发于高皮质醇血症的高血糖症、肝脏疾病(如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)、心脏疾病(包括，如延长Q
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T间期或其他心律紊乱)、高血压、高凝血症、癌症、骨骼疾病、凝血障碍、心理障碍、体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)、代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病、骨质疏松症、性腺功能减退症、假肢端肥大、垂体肿瘤、功能性皮质醇增多症、ACTH分泌肿瘤、外周神经病、血脂异常以及其他疾病和病症。皮质醇过量也可在例如代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病患者中发现；或也可在例如肝脏疾病患者中发现，例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝脏疾病、肝纤维化和其他肝脏疾病。方法可包括免疫疗法治疗。减少皮质醇过量的影响可以改善患有皮质醇过量或其影响的患者的生活质量减少皮质醇过量的影响可以改善患有皮质醇过量或其影响的患者的心理状态。
[0009]方法包括向对象给予有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)以减少这种皮质醇过量的影响，在实施方式中，将有效量的GRM和另一种治疗(例如另一种药物组合物、或手术、或放疗、或心理疗法、或其他治疗)一起给予对象。在实施方式中，GRM是非甾体类GRM。在实施方式中，GRM是非甾体类选择性GRM。在实施方式中，GRM是非甾体类杂芳基
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酮稠合氮杂萘烷选择性GRM化合物或非甾体类八氢稠合氮杂萘烷选择性GRM化合物。在优选实施方式中，GRM是非甾体类杂芳基
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酮稠合氮杂萘烷选择性GRM化合物，其化学名称为(R)
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(1
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(4
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氟苯基)
‑6‑
((1
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甲基
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1H
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吡唑
‑4‑
基)磺酰基)
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4,4a,5,6,7,8
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六氢
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1H
‑
吡唑并[3,4
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g]异喹啉
‑
4a
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基)(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)甲酮，术语“瑞拉可兰(relacorilant)”，具有式
[0010][0011]在实施方式中，本文公开的方法包括向需要此治疗的患者给药GRM，例如所述杂芳基
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酮稠合氮杂萘烷GRM瑞拉可兰，以治疗病症，病症选自：库欣综合征；库欣病；继发于高皮质醇血症的高血糖症；代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病；肝病(例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)；心脏疾病(包括，例如Q
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T间期延长或其他心律紊乱，伴有或不伴有左心室肥厚(LVH))；高血压；癌症；心理障碍(如抑郁症，如精神病性重度抑郁症)；体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)，以及其他疾病和病症。GRM，例如瑞拉可兰，可作为单一疗法向患者给药；以及，在实施方式中，GRM，例如瑞拉可兰，可与其他治疗一起给予患者。该GRM可以在另一种治疗的之前、或之后、或与之一起、或它们的任意组合给药。此外，本文公开的方法包括向需要诊断的患者给予GRM，例如瑞拉可兰，以诊断病症，例如，库欣病。
[0012]在一些情况下，口服给予所述GRM(例如，瑞拉可兰)。在一些实施方式中，GRM与食物一起给药。在一些实施方式中，向正在禁食的患者给药GRM。在一些情况下，GRM(例如，瑞
拉可兰)与至少一种药剂一起给药。在一些情况下，对象或患者已被给予至少一种其他药剂之后，对其给药GRM(例如，瑞拉可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有高皮质醇血症及其症状或合并症的患者的方法，所述方法包括向对象给药有效量的具有杂芳基
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酮稠合氮杂萘烷结构的非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)或具有八氢稠合氮杂萘烷结构的非甾体类选择性GRM，有效治疗所述高皮质醇血症的症状或合并症，其中所述高皮质醇血症的症状或合并症是以下的一种或多种：高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线AUC
葡萄糖
相比，所述治疗有效地显著降低所述患者的AUC
葡萄糖
；高血压，其中，与治疗前测量的所述患者基线血压相比，所述治疗有效地显著降低所述患者的血压；异常肝酶水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线肝酶水平相比，所述治疗有效地显著降低患者异常肝酶水平；异常果糖胺水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线果糖胺水平相比，所述治疗有效地显著改善患者异常果糖胺水平；异常血清骨钙素水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线血清骨钙素水平相比，所述治疗有效地显著改善患者异常血清骨钙素水平；异常心跳间期或中值心率，其中，与治疗前测量的所述患者的基线心跳间期或中值心率相比，所述治疗有效地显著改善患者异常心跳间期或中值心率；异常凝血测量，其中，与治疗前测量的所述患者的基线凝血比，所述治疗有效地显著改善患者异常凝血测量；异常血细胞测量，其中，与治疗前测量的所述患者的基线血细胞测量比，所述治疗有效地显著改善患者异常血细胞测量；异常促肾上腺皮质激素(ACTH)或前阿黑皮素(POMC)水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线ACTH或POMC水平相比，所述治疗有效地显著改善患者异常ACTH或POMC水平；改善库欣病患者的生活质量，其中，与治疗前测量的所述患者基线生活质量相比，所述治疗有效地显著改善患者生活质量；改善库欣病患者的认知，其中，与治疗前测量的所述患者基线认知相比，所述治疗有效地显著改善患者认知；减轻患者抑郁，如通过抑郁的心理测量测量，其中，与治疗前测量的所述患者基线抑郁相比，所述治疗有效地显著减轻患者抑郁；从而治疗患有高皮质醇血症及其症状或合并症的患者并改善所述症状或合并症。2.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线葡萄糖控制相比，所述治疗有效地改善所述患者的葡萄糖控制。3.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线血红蛋白A1c(HbA1c)相比，所述治疗有效地降低所述患者的HbA1c至少约0.5％。4.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线AUC
葡萄糖
相比，所述治疗有效地降低所述患者的AUC
葡萄糖
至少约15％。5.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血压，其中，与治疗前测量的所述患者基线血压相比，所述治疗有效地降低所述患者的24
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小时平均收缩压或24
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小时平均舒张压至少约5毫米汞柱(mmHg)。
6.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常心跳间期或中值心率，其中，与治疗前测量的所述患者的基线心跳QT间期或ECG中值心率相比，所述治疗有效地显著改善患者异常心跳QT间期或ECG中值心率。7.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常肝酶水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)肝酶水平相比，所述治疗有效地显著降低患者ALT或AST肝酶水平或两者都有。8.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常果糖胺水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线果糖胺水平相比，所述治疗有效地显著改善患者的异常果糖胺水平。9.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常骨钙素水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线骨钙素水平相比，所述治疗有效地显著改善患者的异常骨钙素水平。10.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常凝血因子水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线因子IX或因子X水平相比，所述治疗有效地显著改善异常因子IX或异常因子X水平。11.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常凝血测量值，其中，与治疗前测量的所述患者基线凝血酶
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抗凝血酶(ATT)或活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)相比，所述治疗有效地显著改善异常ATT或异常aPTT。12.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常血细胞测量值，其选自异常嗜酸性粒细胞测量或异常血小板计数，其中，与治疗前测量的所述患者基线嗜酸性粒细胞测量或异常血小板计数相比，所述治疗有效地显著改善异常患者嗜酸性粒细胞测量或异常血小板计数。13.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常促肾上腺皮质激素(ACTH)或前阿黑皮素(POMC)水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线ACTH或POMC水平相比，所述治疗有效地显著改善患者的异常ACTH或POMC水平。14.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是库欣病患者生活质量受损，其中，与治疗前测量的患者基线生活质量相比，通过库欣生活质量评分测量，所述治疗有效地显著改善患者生活质量。15.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是库欣病患者认知受损，其中，与治疗前所述认知测试测量的患者基线认知相比，通过认知测试测量，所述治疗有效地显著改善患者认知。16.如权利要求15所述方法，其中所述认知测试是跟踪制作测试。17.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是抑郁症，通过贝克抑郁症量表测量，其中，与治疗前测量的所述患者基线抑郁症相比，所述治疗有效地显著减轻患者的抑郁症，如贝克抑郁症量表所示。18.如权利要求1所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是瑞拉可兰，(R)
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：科赛普特治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：