诊断和治疗肿瘤的试剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及诊断和治疗肿瘤的试剂及其用途。本发明专利技术提供FBXW2的抑制剂在制备预防或治疗癌症、抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。本发明专利技术揭示了FBXW2原癌基因的功能，为临床治疗提供了新的策略。提供了新的策略。

【技术实现步骤摘要】
诊断和治疗肿瘤的试剂及其用途


[0001]本专利技术属于生物
；更具体地，本专利技术涉及治疗肿瘤的试剂和方法。

技术介绍

[0002]F
‑
box蛋白是一类SCF(SKP1
‑
Cullin 1
‑
F
‑
box)复合体的底物识别蛋白，常见的F
‑
box蛋白有FBXW7和TRCP等。这些F
‑
box蛋白泛素化降解细胞中许多重要的调节蛋白，从而对肿瘤发生发展起到至关重要的作用。作为F
‑
box家族的一员，FBXW2(编码基因名：Fbxw2或Fbw2,F
‑
box and WD repeat domain containing 2，gene ID:26190；Uniprot数据库蛋白ID：Q9UKT8)的功能研究还比较少，尤其是FBXW2在肿瘤细胞中的功能。近期，有研究指出，FBXW2通过降解SKP2和β
‑
catenin，在肺癌中发挥抑癌基因的作用。因此，FBXW2在肿瘤中的功能以及其是否能作为抗肿瘤的靶点都亟待明确。

技术实现思路

[0003]专利技术人发现，FBXW2是原癌蛋白，能促进肿瘤细胞的生长迁移。敲减FBXW2可以降低肿瘤细胞的增殖及克隆形成，并抑制肿瘤细胞的侵袭转移能力。因此，FBXW2是潜在的抗肿瘤治疗靶点。
[0004]本专利技术的目的在于提供一种癌症的药物靶点及防治癌症特别是FBXW2相关癌症的试剂和方法。
>[0005]本专利技术第一方面提供一种FBXW2的抑制剂在制备预防或治疗癌症、抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
[0006]在一个或多个实施方案中，所述癌症是FBXW2介导的癌症。
[0007]在一个或多个实施方案中，所述癌症是FBXW2表达提高的癌症。
[0008]在一个或多个实施方案中，所述癌症是涉及FBXW2与SKP1相互作用的癌症。
[0009]在一个或多个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
[0010]在一个或多个实施方案中，所述肿瘤细胞是FBXW2表达提高的肿瘤细胞。
[0011]在一个或多个实施方案中，所述FBXW2的抑制剂是抑制FBXW2的表达和/或活性的试剂。在一个或多个实施方案中，所述活性是与SKP1相互作用的活性。
[0012]在一个或多个实施方案中，所述FBXW2的抑制剂是：
[0013]与FBXW2特异性结合的抗体或配体；
[0014]特异性干扰FBXW2基因转录和/或表达的抑制分子；或
[0015]抑制FBXW2与SKP1相互作用的化合物。
[0016]在一个或多个实施方案中，所述与FBXW2特异性结合的抗体是多克隆抗体或单克隆抗体。
[0017]在一个或多个实施方案中，所述抑制分子以FBXW2基因或其转录本作为抑制靶标。
[0018]在一个或多个实施方案中，所述抑制分子以FBXW2基因的3'UTR或CDS区为抑制靶标。
[0019]在一个或多个实施方案中，所述抑制分子以FBXW2基因的3'UTR中的序列tcacgcagtgcacaatcattt(SEQ ID NO:4)或CDS区中的gcctttgaaacctcgtcatta(SEQ ID NO:5)作为抑制靶标。
[0020]在一个或多个实施方案中，FBXW2基因或其转录本的序列如gene ID：26190所示。
[0021]在一个或多个实施方案中，FBXW2蛋白的序列如Uniprot数据库蛋白ID：Q9UKT8所示。
[0022]在一个或多个实施方案中，所述抑制分子选自下组：(1)小分子化合物、反义核酸、microRNA、siRNA、shRNA、RNAi、dsRNA、sgRNA或其组合，和(2)能表达或形成(1)的核酸构建物。优选地，所述抑制分子是以FBXW2基因或其转录本(例如FBXW2基因的3'UTR或CDS区，优选3'UTR中的SEQ ID NO:4或CDS区中的SEQ ID NO:5)作为抑制靶标的shRNA或构建物。
[0023]在一个或多个实施方案中，所述抑制剂是使用选自ZFN、TALEN和CRISPR的技术敲低或敲除FBXW2的试剂，例如sgRNA。在一个或多个实施方案中，所述抑制剂还包含Cas酶(例如Cas9)、其编码序列、和/或表达所述Cas酶的核酸构建物。
[0024]在一个或多个实施方案中，所述的抑制分子是shRNA或其核酸构建物，所述构建物含有式IV所示的结构：
[0025]Seq
正向
‑
X
‑
Seq
反向
ꢀꢀꢀ
式IV，
[0026]式IV中，Seq
正向
为识别FBXW2基因或其转录本的多核苷酸，Seq
反向
为与Seq
正向
反向互补的多核苷酸；
[0027]X为位于Seq正向和Seq反向之间的间隔序列，并且所述间隔序列与Seq
正向
和Seq
反向
不互补。
[0028]在一个或多个实施方案中，Seq
正向
长度为5
‑
20bp，优选8
‑
15bp。
[0029]在一个或多个实施方案中，Seq
正向
包含SEQ ID NO:1或2。
[0030]在一个或多个实施方案中，X包含SEQ ID NO:3。
[0031]在一个或多个实施方案中，所述抑制FBXW2与SKP1相互作用的化合物是式I所示化合物：
[0032][0033]其中R1、R2、R4、R5和R6各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素或氨基，
[0034]R3是任选被1
‑
2个选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素和氨基的取代基取代的杂芳基。
[0035]在一个或多个实施方案中，R1、R2和R5各自独立选自羟基或卤素。
[0036]在一个或多个实施方案中，R1、R2和R5是羟基。
[0037]在一个或多个实施方案中，R4和R6各自独立选自C1
‑
C4烷基。
[0038]在一个或多个实施方案中，R4和R6是甲基。
[0039]在一个或多个实施方案中，R3是任选被1
‑
2个选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素和氨基的取代基取代的噻吩。
[0040]在一个或多个实施方案中，所述抑制FBXW2与SKP1相互作用的化合物是式II所示化合物：
[0041][0042]其中，R7和R8各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素或氨基。
[0043]在一个或多个实施方案中，R7和R8各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基。
[0044]在一个或多个实施方案中，R7是C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种FBXW2的抑制剂在制备预防或治疗癌症、抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途，优选地，所述癌症是FBXW2介导的癌症，和/或所述肿瘤细胞是FBXW2表达提高的肿瘤细胞，和/或所述FBXW2的抑制剂是抑制FBXW2的表达和/或活性的试剂，更优选地，所述FBXW2的抑制剂选自：与FBXW2特异性结合的抗体或配体，特异性干扰FBXW2基因转录和/或表达的抑制分子，和抑制FBXW2与SKP1相互作用的化合物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制分子以FBXW2基因或其转录本作为抑制靶标，优选地，所述抑制分子选自下组：(1)小分子化合物、反义核酸、microRNA、siRNA、shRNA、RNAi、dsRNA、sgRNA或其组合，和(2)能表达或形成(1)的核酸构建物，更优选地，所述抑制分子是以如gene ID 26190所示的FBXW2基因或其转录本作为抑制靶标的shRNA或其核酸构建物。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制FBXW2与SKP1相互作用的化合物选自式I
‑
式III所示化合物中的一种或多种：其中，R1、R2、R4、R5和R6各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素或氨基，R3是任选被1
‑
2个选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素和氨基的取代基取代的杂芳基，R7和R8各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素或氨基，R9
‑
R11各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素或氨基。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，R1、R2和R5各自独立选自羟基或卤素，R4和R6各自独立选自C1
‑
C4烷基，R3是任选被1
‑
2个选自C1
‑
C4烷基、羟基、卤素和氨基的取代基取代的噻吩，R7和R8各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基，R9和R12各自独立选自羟基、卤素，R10和R11各自独立选自C1
‑
C4烷基、羟基。5.一种筛选预防或治疗癌症的潜在物质的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：高大明，李龙，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：